Az endocannabinoid-mediált szignalizáció funkciója a hippocampus neuronhálózatainak normális és kóros működéseiben = The role of endocannabinoid-mediated signaling in normal and pathological operations os hippocampal circuits

摘要

Az OTKA pályázat támogatásával az elmúlt négy évben alapvető felismeréseket tettünk egy új kémiai szignálrendszer, az endokannabinoid rendszer molekuláris és anatómiai szerveződéséről, élettani és kórélettani jelentőségéről. Kimutattuk, hogy az endokannabinoid rendszer egy specializált jelátviteli rendszer, amelynek feladata, hogy a szinapszisok működését a preszinaptikus és a posztszinaptikus idegsejt aktivitásának függvényében szabályozza. Elsőként írtuk le egy endokannabinoid molekula, a 2-arachidonilglicerol kulcsszerepét ebben a folyamatban, és feltártuk, hogy milyen molekuláris mechanizmusok szabályozzák keletkezését és lebontását. Igazoltuk, hogy ez a kémiai szignálrendszer számos agyterületen (agykéregben, hippocampusban, nucleus accumbensben, a ventrális tegmentális areában) megtalálható. Élettani kísérleteink alapján az endokannabinoidok egy negatív visszacsatolási folyamat közvetítői a szinapszisokban. Ezzel párhuzamosan felfedeztük, hogy az endokannabinoid rendszer működési zavarai kulcsszerepet játszhatnak a temporális lebeny eredetű epilepsziában, valamint a szorongásos és poszttraumatikus stressz-okozta panaszok hátterében is megtalálhatók. Ezek az eredményeink egyben új molekuláris gyógyszercélpontokat jelölnek ki, amelyek számos idegrendszeri megbetegedésben vezethetnek hatékonyabb és szelektívebb farmakoterápia kidolgozásához. | During the last four years, our research group has reached fundamental milestones in the understanding of a new chemical messenger system, the so-called endocannabinoid system. We have uncovered the molecular and anatomical organization of endocannabinoid signaling and provided clues for its physiological and pathophysiological importance. We have shown that the endocannabinoid system is a specialized signaling machinery, which controls the efficacy synaptic transmission as a function of the activity of presynaptic and postsynaptic neurons. We have described for the first time that 2-arachidonoylglycerol is a key player in this process, and uncovered the basic mechanisms in its biosynthesis and degradation. We have provided evidence that this chemical signaling mechanism is a conserved feature of several types of synapses in various brain regions, for example in the neocortex, hippocampus, nucleus accumbens and the ventral tegmental area. We have shown that this system is involved in a negative feed-back regulation of transmitter release, and described its impairment in the human epileptic hippocampus, as well as its contribution to anxiety and post-traumatic stress disorder in animal models. These findings unravel new drug targets, whereby they could open novel therapeutic approaches for a more efficient and selective treatment of several brain disorders.