Caracterização clínica e bioquímica das doenças mitocondriais na criança: contribuição para o estudo epidemiológico na Região Centro de Portugal

摘要

Neste trabalho analisou-se a clínica, o diagnóstico, o prognóstico e a epidemiologia das doenças da cadeia respiratória mitocondrial (doença mitocondrial) em crianças na Região Centro de Portugal, uma década após o início do diagnóstico sistemático destas doenças no Hospital Pediátrico de Coimbra, em colaboração com o Laboratório de Bioquímica Genética do Centro de Neurociências da Universidade de Coimbra. O principal objectivo foi retirar, da nossa e da experiência de outros grupos, os ensinamentos necessários a uma melhor orientação futura destes doentes.O objecto do estudo é o grupo das 200 crianças cuja suspeita de doença mitocondrialfoi investigada com recurso à análise de amostras de músculo esquelético (193 casos),fígado (41) e/ou miocárdio (11), no período de 1997 a 2006 (10 anos).As manifestações clínicas tiveram início no primeiro ano de vida em 71% dos casos (noperíodo neonatal em 35%). Em 153 crianças a apresentação foi neurológica e/ou muscular. Cento e setenta e cinco doentes evoluíram com clínica do sistema nervoso central, 44 dos quais com doença multissistémica. A gravidade clínica traduziu-se em elevada mortalidade (27%), em grande percentagem de casos com agravamento clínico (13%) e em investigação etiológica alargada na maior parte dos casos.Os doentes foram classificados segundo os critérios clínico-laboratoriais de Bernier parao diagnóstico de doença mitocondrial em quatro níveis de probabilidade diagnóstica:definida (95 casos), provável (77), possível (10) e improvável (18). O diagnóstico de doença mitocondrial foi baseado na presença de uma síndrome (18 casos, oito com síndrome de Leigh), de alterações do DNA mitocondrial e/ou nuclear (nove), de fibras musculares vermelhas rotas (dois) e sobretudo na identificação de défice enzimático major da cadeia respiratória (91). A estes critérios majores, associou-seuma grande diversidade de critérios minores clínicos, metabólicos, enzimáticos, histológicos e genéticos. Os défices enzimáticos dos complexos IV (89 doentes) e I (68) foram os mais frequentes, tal como tem sido referido em outras séries. Em 84 doentes (42%) não se obteve um diagnóstico etiológico. Setenta e oito crianças (39%) tiveram o diagnóstico de doença mitocondrial. Em 38 casos (19%) chegou-se a um outro diagnóstico etiológico, destacando-se o grupo das outras doenças metabólicas e o das infecções virais. Dezassete destas 38 crianças cumpriam critérios de doença mitocondrial definida, que foi considerada secundária. Confirmou-se a grande variabilidade e a não especificidade clínica das doenças mitocondriais na criança, através da semelhança entre os vários grupos de diagnóstico na nossa série.A incidência e prevalência destas patologias são estimadas quase sempre em estudosretrospectivos como este. Variam amplamente com a população em causa e o modo deselecção dos doentes, a extensão da investigação etiológica e os critérios de diagnóstico aplicados. A incidência de doença mitocondrial com manifestação clínica na primeira década de vida, na Região Centro, foi estimada em 1/6500 nado-vivos, valor elevado em comparação com outras séries pediátricas. Em 2006, a prevalência pontual destas doenças nesta Região era de 1/ 18500 habitantes com menos de 10 anos de idade, o que está de acordo com a sua elevada mortalidade na infância.A abordagem diagnóstica das doenças mitocondriais é complexa, não existindo umaprova simples que as confirme ou exclua. O aparente peso excessivo dos déficesenzimáticos da cadeia respiratória no diagnóstico e a pobreza relativa de alteraçõeshistológicas nos nossos doentes levou à análise detalhada dos estudos mitocondriaisrealizados (quer os inespecíficos, como os níveis de lactato, quer os específicos como aactividade enzimática). Assim, reclassificou-se os doentes aplicando a escala de Nijmegen, após exclusão dos dados enzimáticos e moleculares. Muito mais casos atingiram deste modo um nível superior de probabilidade diagnóstica, o que atesta a validade dos argumentos da suspeita diagnóstica e corrobora os resultados do estudoenzimático neste grupo de crianças.O diagnóstico dos nossos doentes baseou-se na clínica e no estudo bioquímico dacadeia respiratória, como seria de esperar numa população pediátrica, em que a maioriados casos se deve a alterações do DNA nuclear. Ao contrário da investigação do DNAmitocondrial, realizada amplamente nos nossos doentes com uma taxa de diagnósticomolecular muito baixa, o estudo do DNA nuclear, efectuado em poucos casos, foifrequentemente positivo. É necessário maior investimento nos estudos moleculares, umavez que as alterações mitocondriais, tanto enzimáticas como morfológicas, são muitasvezes secundárias.Elaborou-se um fluxograma diagnóstico que correlaciona a clínica, as alteraçõesenzimáticas da cadeia respiratória, os achados histológicos e as alterações patogénicas do DNA mitocondrial e nuclear.Com base nesta análise e nos recursos disponíveis, propõe-se uma escala diagnóstica,inspirada na de Nijmegen, a aplicar no Hospital Pediátrico. Esta baseia-se numa tabela de dupla entrada com os critérios clínico-laboratoriais gerais de Nijmegen e os resultados do estudo enzimático da cadeia respiratória (ambos escalonados em improvável, possível, provável e definido). A escala proposta é mais restritiva em termos de probabilidade de diagnóstico final de doença mitocondrial para o caso individual do que a utilizada neste trabalho, reforçando-se a importância da clínica e dos estudos bioquímicos e histológicos na orientação da investigação molecular, de acordo com o fluxograma diagnóstico referido.Conclui-se pela necessidade do reforço da colaboração entre os grupos que investigamestas doenças, no sentido de estabelecer critérios de diagnóstico, definição eclassificação uniformes. Só definindo a sua prevalência e história natural é possívelorganizar adequadamente o apoio aos doentes e famílias.