遺伝子改変モデル動物を用いたてhかh遭態解析

摘要

過去15年にわたるてhかhの責任遺伝子解析で数多くの変異遺伝子が同定され，てhかhのチヤネロパチ-仮説が構築されてきた.特に常染色体優性夜間前頭葉てhかh(ADNFLE)は初めて責任遺伝子が同定された特発性てhかhであり，ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)alpha2， alpha4，beta2サブュニットをコードするCHRNA2, CHRNA4, CBRNB2遺伝子に多数の変異が同定されている.加えて，弧発性NFLEからも2種類の責任遺伝子が同定されており，ADNFLE/NFLEの分子病態解析が特発性てhかhの病態解析全般の牽引役として期待されてきた.しかし当初の予測に反し，同じフヱノタイプを呈するにもかかわらず，これらADNFLE/NFLEの責任遺伝子から合成された変異nAChRの機能変異は，gain-of-functionを呈する変異もloss-of-functionを呈する変異もあり，同じ責任遺伝子でも環境変化に伴いloss-of-functionであつた変異がgain-of-functionに移行するなど，病態解析には別の手法を導入する必要性に迫られた.S280F， 291-292insL, S284L変異CHRNA4遺伝子導入モデル動物が作出され，ADNDLE/NFLEの病態の一部が解明されつつある.本稿では，これまでのADNFLE/NFLEの責任遺伝解析，強制発現系を用いた機能変異スクリーニング，遺伝子改変モデル動物を用いた機能変異解析について紹介したい.