造血器疾患における変異の機能解析

摘要

宇仁暢犬次世代シークエンス技術の進歩により，additional sex combs like1(ASXL1)の変異が様々な造血器疾患や， 前がh病態で高頻度に認められることが明らかとなつたが，病態形成における分子学的機構については未だに 明らかではない点が多い。そこで生理的発現量の変異型Asxllを有するヘテロ ノックイン（KI)マウスを作成 し，その解析を行った。KIマウスは低リスクMDS様の病態を形成し，長期間観察後にその一部はMDS/MPN 様の病態を形成した。KIマウスの造血幹細胞分画ではp76/n/c4aのプロモータ一領域におけるヒストン修飾の 異常が認められ，また野生型ASXL1との間では認められるタンパク相互作用が変異型ASXL1とBMI1の間で は認められないことから，変異型Asxll存在下では異常なヒストン修飾に伴ってp76/n/^aの脱抑制が起き，造 血幹細胞が枯渴すると考えられた。またKIマウスにおいてp76lnk4aの発現を低下させるとこれらの表現型が キャンセルされることも確認し，従来不明であつた前がh病態形成における変異型Asxllの役割を明らかにし た。