システム薬理学的アプローチによる薬物副作用 メカニズム解析および副作用予測に向けて

摘要

要約：臨床現場における薬物副作用出現は，その症状 に伴った臨機応変な対応が求められるのみならず，減 量や休薬などにより治療効果を減弱させる場合があり， 大きな問題となっている.そのため，治療効果を減弱 させないマネージメント法の提案や，開発段階から副 作用を回避する薬物を探索する手法構築は極めて重要 な課題である.しかしながら，薬物副作用は，主作用 と異なり起因分子が明確でないことが多いため，メカ ニズム解明やその出現予測は一般に困難である.本稿 ではまず，副作用解析アプローチを，チロシンキナーゼ阻害薬eriotinibやsunitinibに対する副作用解析を具 体例として紹介している.これらの薬物副作用解析に おいて，生体を分子レベル，細胞レベル，組織レベル， 個体レベルと階層性に基づき理解し，ベースと考えら れる分子レベルでの薬物親和性に関する網羅的解析に より，副作用を誘導する候補分子を同定し，システム 生物学的手法により細胞レベルでの応答を理解するこ とで，副作用メカニズムを同定することが可能となつ た.このアプローチを，より広範な薬物副作用解析に 応用するためには，複雑なシステムである細胞内分子 ネットワークの"動的"挙動解析に関する技術開発が 今後の課題と考えられた.また，副作用予測に関して は，副作用発現に関わる細胞レベルでの網羅的で複雑 な分子連関を解析することにより予測可能と期待され るが，このアプローチにおいても複雑システムの解析 が重要となることが想定される."動的"挙動解析は， 副作用解析および予測のどちらにおいても強力なツー ルとなると考えられるかこれまでの解析技術では， シミュレーションモデルにおけるパラメータの信頼性 や解析対象モデルの複雑性による解析困難といつた課 題がある.これらの克服が，副作用解析および副作用 予測へのブレイクスルーになると考えられる.