神経変性疾患とェピジエネテイクス

摘要

アルツハイマー病（AD),バ—キンソン病（PD),レビー小体型認知症（LBD),前頭側頭葉型変性症 (FTLD),多系統萎縮症（MSA)といつた神経変性疾患の分子病態についての研究は過去20年で著しく進歩した， それには，臨床的，病理学的に非常に類似した単一遺伝子の異常に起因する遺伝性認知症における原因遺伝子産 物の機能解析が精力的に行われたことが大きかった.すなわち，ADにおけるAPPやtau,またPD， LBDや MSAでのaシヌクレイン，そしてFTLDでのTDP-43などの機能異常が孤発例の原因解明の手がかりとして研究 が進められたわけである。事実，孤発例の病理所見において，これらのタンパク質の異常は非常に重要な診断的 意義を持つことが判明している.しかしながら，大多数の症例を占める孤発例ではそれらの遺伝子の配列異常を 見いだすことはできない，そこで，病理学的にそれらの遺伝子の機能異常が想定されつつ配列異常が見いだせな いというジレンマが生じる.筆者らは，そのことに1つの解答をもたらすかもしれない研究領域としてェピジエ ネテイクスに注目した.ヱビジュネテイクスとは遺伝子の配列以外の遺伝情報を解析する研究領域であり，シト シン残基のメチル化修飾，染色体関連タンパク質ヒストンのメチル化，ァセチル化といった修飾による遺伝子発 現変化のメカニズムを扱う.本領域は，遺伝子配列が共通している双子，そしてクローンにおける表現形の差異 や，精神疾患，発がんなどの原因として注目されてきているが，分化を終えた細胞に再び万能性を与えてiPS細 胞を作製するためのリプロダラミングといった研究も進んだため爆発的にその存在感を増している.パーキンソ ン病では神経細胞内にレビ一小体という特異的構造物が存在することが病理診断の決め手となるが，このレビー 小体は"シヌクレインより構成されていることが判明している，筆者らはaシヌクレイン遺伝子SNCAの1st intronにaシヌクレインの発現と同期してメチル化の変化する部位を同定し，孤発性パーキンソン病患者の黒質 では同部位の脱メチル化が著明なことを見いだした，本稿では神経変性疾患研究における新しい視点としてのェ ビジヱネテイクスという研究領域について検討していきたい.