チャネル1分子を動画で見たいABC卜ランスポーターCFTRチャネルの ATP駆動性ゲーティング：静止画から動画へ

摘要

ABCトランスポーターのメンバーであるCystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR)は，呼吸器および消化管上皮の管腔側膜に発 現して陰イオンチャネルとして機能し，分泌?吸収機 能における中心的役割を果たしている.CFTRの機能 不全は，白人種に多く見られる致死性遺伝疾患?嚢胞 性線維症Cystic Fibrosis (CF)をはじめとし，慢性滕 炎やCOPDなど多くの呼吸器および消化器疾患の病 態への関与が示唆されている.CFTRは，ABCトラン スポーターに共通したATP加水分解機構によってチ ャネルゲートが開閉し，その活性はPKAによるリン酸 化によって制御されている.このCFTRの病因性変異 体の活性増強薬の開発のために，CFTR分子の構造-機能および作動メカニズムの解明の研究が，特に欧米 を中心に精力的に行われてきた.現在まで，CFTRを 含めた様々な創薬標的分子のメカニズムの研究には， 電気生理学等による機能測定と結晶構造に基づいた構 造モデルの分子動力学シミュレーションを組み合わせ たァプロニチがとられてきたが，この手法で得られる チヤネル分子等の機能発現に伴う連続的な構造変化-動態についての情報は，あくまで類推に過ぎない.し かし，最近，タンパク質1分子の動態を電子顕微鏡レ ベルの空間分解能とビデオレートに匹敵する時間分解 能での直接観察を可能にする高速原子間力顕微鏡（高 速AFM)が開発された.この創薬標的分子の作動中 の動態を動画として直接観察できる強力な1分子測定 法の登場により，創薬標的分子の立体構造（静止画） を用いた薬物設計「構造ベースドラッグデザィン」を さらに発展させた創薬標的の分子動態の直接観測（動 画）に基づいて薬物設計を行なう「分子動態ベースド ラッグデザィン」の今後の発展が期待される.