塩基性低分子べプチドの血管および 腸管における炎症予防作用

摘要

食品の三次機能（生体調節機能）を応用した「特定 保健用食品（トクホ）」が登場して以来，これまでに1139品目（平成26年12月現在）の食品が上市されてお り，食品の摂取は健康の維持、改善に重要な役割を果 たすことが実証されつつある.消費者庁が認可する保 健用途（Health-claim)のなかでも，「高血圧予防」 を目的とした食品は120品目を超えており，関与成分 の大半はサ一ディンぺプチドVal-Tyr (VY)をは じめとする低分子ペプチドとなっている.血圧低下べ プチドは血圧調節系であるレニン-アンジ才テンシン 系（RAS)におけるアンジ才テンシンI変換酵素 (ACE)に対する阻害作用に基づいて単離、同定され たものである.他方，in vivroでACE阻害活性を有 するぺプチドのin vivo投与試験において，循環系で のACE活性低下は認められない報告が数多くなされ ている卜（).筆者らもVY投与により血圧低下作用が 発現しているにもかかわらず，循環系のACE活性は 変動しないこと5)を報告しており，ペプチドによる 血圧低下作用はACE阻害作用のみでは説明すること が困難である.さらに，VYの血管組織への蓄積とと もに血管RASの持続的な抑制が認められているこ と"から，血圧調節臓器である血管に対してべプチド の生理作用が期待される.血管の収縮/弛緩運動は内 皮層における弛緩シグナルと平滑筋層における収縮シ グナル系の連携により調節されている.これまでに， 血管の伸縮性を直接的に制御する低分子べプチドの探 索を行っており，VY, Trp-His (WH), His-Trp (HW), His-Arg-Trpなどのぺプチドが平滑筋に直接 働き，血管弛緩を誘導すること'—9)を明らかにして きた.内皮での弛緩シグナル（NO/cGMP系）を賦活化させるぺプチドとして，Arg-Ala-Asp-His-Pro~(10)やMet-Tyr~(11)などが報告されているが,平滑筋 に作用するべプチドについての報告例はカルノシン (タ-Ala-His)'8を除き僅かである.平滑筋では，細胞 内Ca~(2+) の動員により収縮シグナル系が活性化する. 血管平滑筋細胞では，弛緩べプチド（WH)は細胞内 Ca~(2+) ([Ca~(2+)]_i)上昇を阻害し，その機序はL型 Ca~(2+)チャンネル阻害剤（CCB)と同様にチャンネル プロック作用であることを明らかにしている.さ らに，平滑筋直接的な作用を示すぺプチドの構造要件 として，塩基性アミノ酸側鎖，特にHisのィミノ基 プロトンの寄与が示されている.平滑筋において Ca~(2+) シグナル系が過度に活性化されると，細胞増殖 や炎症の促進，さらには動脈硬化等の血管系疾患を誘 導することが知られている.実際，CCB薬である aihlodipineあるいはlacidipineを動脈硬化発症モ デル動物（ApoE欠損マウス）に投与した試験では 大動脈病変（プラーク）の形成が抑制されることを考 慮すると，Ca~(2+) チャンネルブロック作用を有する塩 基性べプチドは血管組織におけるCa~(2+) シグナル系の 過剰誘導に対して何らかの調節機能を果たしている可 能性がある.また，塩基性ペプチドの標的部位と考え られるCa~(2+) チヤンネルは腸管組織においても存在し ている.そこで本稿では，血管や腸管でのCa~(2+) シグ ナル系に着目し，ペプチドによる関連疾病予防の可能 性について概説する.