Ca2+/calmodulin-based signalling in the regulation of the muscle fibre phenotype and its therapeutic potential via modulation of utrophin A and myostatin expression

摘要

Ca2+ signalling plays an important role in excitation-contraction coupling and the resultant force output of skeletal muscle. It is also known to play a crucial role in modulating both short- and long-term muscle cellular phenotypic adaptations associated with these events. Ca2+ signalling via the Ca2+/calmodulin (CaM)-dependent phosphatase calcineurin (CnA) and via Ca2+/CaM-dependent kinases, such as CaMKI and CaMKII, is known to regulate hypertrophic growth in response to overload, to direct slow versus fast fibre gene expression, and to contribute to mitochondrial biogenesis. The CnA- and CaMK-dependent regulation of the downstream transcription factors nuclear factor of activated T cells (NFAT) and myocyte-specific enhancer factor 2 are known to activate muscle-specific genes associated with a slower, more oxidative fibre phenotype. We have also recently shown the expression of utrophin A, a cytoskeletal protein that accumulates at the neuromuscular junction and plays a role in maturation of the postsynaptic apparatus, to be regulated by CnA-NFAT and Ca2+/CaM signalling. This regulation is fibre-type specific and potentiated by interactions with the transcriptional regulators and coactivators GA binding protein (also known as nuclear respiratory factor 2) and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1 alpha. Another downstream target of CnA signalling may be myostatin, a transforming growth factor-β family member that is a negative regulator of muscle growth. While the list of the downstream targets of CnA/NFAT- and Ca2+/CaM-dependent signalling is emerging, the precise interaction of these pathways with the Ca2+-independent pathways p38 mitogen-activated protein kinase, extracellular signal-regulated kinases 1 and 2, phosphoinositide-3 kinase, and protein kinase B (Akt/PKB) must also be considered when deciphering fibre responses and plasticity to altered contractile load.Le Ca2+ joue, par son signal, un rôle important dans le processus de couplage électromécanique et dans la manifestation de la force du muscle squelettique. On sait aussi que cet ion joue un rôle crucial dans les adaptations cellulaires phénotypiques à court et à long terme de ce processus. La signalisation du Ca2+ effectuée par l'action de la calcineurine (CnA), une phosphatase dépendante de la calmoduline (CaM) et par les kinases dépendantes du complexe calcium/calmoduline, le CaMKI et le CaMKII, contribue à la régulation de l'hypertrophie en réponse à la surcharge, à l'expression des gènes des fibres lentes ou des fibres rapides et à la biogenèse de la mitochondrie. Les facteurs nucléaires des lymphocytes T (NFAT) et de rehaussement des myocytes (MEF2), facteurs de transcription en aval CnA- et CaMK-dépendants, activent des gènes spécifiques associés au phénotype des fibres lentes à forte capacité oxydative. Nous avons aussi démontré récemment que les signaux émis par CnA/NFAT et Ca2+/CaM jouaient un rôle dans la régulation de l'expression de l'utrophine A, une protéine du cytosquelette s'accumulant à la jonction neuromusculaire et impliquée dans la maturation de l'appareil postsynaptique. Cette régulation, potentiée par des interactions des régulateurs transcriptionnels et des coactivateurs GABP (aussi appelés NRF2) et PGC-1α, est spécifique au type de fibres musculaires. Il y a probablement une autre cible visée par la CnA, la myostatine, membre de la famille du TGF-β agissant comme régulateur négatif de la croissance musculaire. La liste des substances ciblées par CnA/NFAT- et Ca2+/CaM étant mieux connue, il faudra porter une attention particulière aux interactions de ces voies et des voies indépendantes du Ca2+ (p38 MAPK, ERK1/2, PI3K et Akt/PKB) dans la réponse des fibres et leur plasticité aux modifications de la charge contractile.