肿瘤微环境中免疫抑制性细胞和细胞因子在抗肿瘤免疫反应中的作用研究进展

摘要

肿瘤免疫抑制性微环境主要由肿瘤细胞产生的免疫抑制分子、免疫抑制性细胞和免疫抑制性细胞因子构成.其中免疫抑制性细胞主要包括肿瘤相关巨噬细胞、调节性T细胞(Tregs)、骨髓来源的抑制性细胞(MD-SCs)、癌相关成纤维细胞(CAFs)等.巨噬细胞可通过PI3Kγ信号通路、SIRPα/CD47、G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor,GPCR)家族成员Lgr4等途径发挥免疫抑制作用.Tregs可通过接触依赖和释放IL-10、IL-4及分泌型TGF-β等抑制性细胞因子抑制肿瘤细胞的增殖和活化;Tregs可与靶细胞相应受体结合,抑制T细胞相关的重要细胞因的产生及迁移与增殖;Tregs也可通过下调抗原呈递细胞(APC)的功能或竞争APC上的共刺激分子来抑制效应T细胞.MDSCs可通过激活IMC上调表达、下调TCR相关ζ链,抑制T细胞的活化、分泌趋化因子、炎性因子等募集Tregs,促进肿瘤免疫逃逸.CAFs是肿瘤微环境中最重要的细胞成分,主要通过释放蛋白水解酶、生长因子和细胞因子来调节肿瘤微环境,并影响肿瘤细胞生物学行为.免疫抑制性细胞因子主要包括IL-10、TGFβ、IL-17、外泌体及PD-1/PD-L1等免疫检查点分子等.IL-10可通过降低树突状细胞和巨噬细胞等APCs表面MHCⅡ类分子和共刺激分子CD80、CD86表达、介导STAT3的磷酸化、干扰IFN-γ诱导的单核细胞活化表达等途径,抑制APC的功能.TGF-β是诱导巨噬细胞趋向M2型极化的重要因子,可促进IL-10表达.IL-17属于促炎细胞因子,在肿瘤发生发展具有双重作用.肿瘤细胞分泌的外泌体通过诱导免疫抑制性细胞Tregs和MDSCs的分化及增殖来间接诱导免疫抑制,抑制CD3ζ链mRNA表达从而抑制T细胞活化.