经鼻给药治疗中枢神经系统疾病的途径和潜力的探讨

摘要

cqvip:药物化合物进入中枢神经系统(CNS)的两个主要障碍是血液-脑屏障(BBB)和血-脑脊液屏障(BCB)。考虑到毛细血管和神经元之间的最大距离小于8-20μm,BBB被认为对脑细胞外液发挥更大的控制作用[1,2]。血-脑屏障(BBB)由内皮细胞和相邻的星形细胞、基底膜、周细胞和神经元组成。这些组成元素是功能性神经血管单位的一部分,其能提供输送必需的营养物质并排除潜在的有害分子进入CNS[3]。BBB严密的调控是一个不可逾越的障碍,阻碍了药物的获取[4],也限制了中枢神经系统疾病的给药治疗。BBB不仅具有低细胞旁通透性和低吞饮率,BBB还表达大量的药物转运蛋白(例如P-糖蛋白,这也进一步限制了许多内源性和外源性物质的进入[5,6]。尽管小分子药物通过血脑屏障的例子很多,但在正常情况下几乎所有大分子量物质都被严格限制穿越血脑屏障。事实上,目前批准用于神经疾病临床治疗的大分子量药物也是通过外周机制起作用的,如I型干扰素治疗多发性硬化症。也有研究表明,中枢神经系统作用药物的磨损率最高,98%因为血脑屏障通透性差而不得不停药[7]。现代医学面临的最具挑战性的问题之一是如何将特定的药物输送到特定的目标区域。到1989年,研究人员开发了一个新概念:使用直接鼻内递送治疗药物到大脑作为绕过BBB的手段[8]。这种直接的鼻内递送涉及沿着连接鼻黏膜到CNS的嗅觉神经和三叉神经的细胞外递送[9-11]。这种方法不仅允许不能通过血脑屏障的药物输送到中枢神经系统,还能使药物直接靶向通过BBB进入中枢神经系统,消除了全身给药的需要,从而减少了不必要的全身副作用。