莨菪烷类M3受体拮抗剂的合成、活性测定及其分子结构与活性的定量关系

摘要

目的·建立莨菪烷类M3受体拮抗剂的定量结构-活性关系(quantitative structure-activity relationship,QSAR)模型,为后续高活性分子的设计提供指导。方法·以3α-羟基莨菪烷(J0)为起始物,通过对莨菪烷母核C-3α位的结构进行改良,合成新莨菪烷类化合物(J1～J6)。选取富含M3受体的豚鼠气道环为测试样本,通过离体组织功能实验,测试新莨菪烷类化合物对M3受体的拮抗参数(antagonistic parameter,pA_2)。利用新合成的和课题组原有的莨菪烷类化合物的pA_2建立QSAR模型,通过分析该模型的能量场(立体场、静电场)对莨菪烷类化合物拮抗活性的影响,获得结构优化提示。结果·本研究共合成6个新莨菪烷类化合物。上述化合物均可对M3受体产生拮抗作用,其中J4的拮抗活性最大(pA_2=7.992)。QSAR模型的交叉验证相关系数平方(q^2)为0.585,非交叉验证相关系数平方(r^2)为0.993。结论·在化合物C-3α位的R取代基中,环上π键的共轭程度较大且有O或N原子参与共轭时,可明显提高化合物的拮抗活性。