莨菪烷类化合物的合成、对大鼠离体气管(M3受体)的拮抗活性及组织选择性

摘要

目的：M3受体拮抗剂已成为治疗慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）的首选支气管扩张药，但临床应用中大多表现出较高的副反应。本课题以莨菪烷类M受体拮抗剂、COPD临床治疗药物异丙托溴铵为先导，设计、合成系列莨菪烷类化合物，并进行拮抗气管（M3）活性筛选，为后续进一步研发高效低毒气管（M3）拮抗剂用于治疗COPD储备候选化合物，也为后续设计中的定量关系分析提供更多的生物测试数据。结构-活性（构效）、结构-组织选择性（构选）关系研究结果将为高活性、高选择性气管（M3）拮抗剂的分子设计、研发提供理论指导。
　　 方法：分别以3α-羟基莨菪烷（D0）、3α-羟基-6β-乙酰氧基莨菪烷（T0）为原料，通过酰化反应合成3α-酰氧基莨菪烷（D系列）和3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷（T系列）衍生物，以碘甲烷对D系列化合物作进一步烷基化改造，合成3α-酰氧基莨菪烷的碘季铵盐（S系列）。选取大鼠气管平滑肌（其收缩效应主要由M3受体介导）为实验样本，测试目标物对大鼠离体气管（M3）的拮抗参数（pA2（气管）），研究构效关系。以D、T系列中部分目标物（共8个）对气管（M3）与心脏（M2）或回肠肌（M3）的拮抗参数pA2（后两部分活性参数由课题组提供）之差ΔpA2（气管/心脏）（pA2（气管）-pA2（心脏））及ΔpA2（气管/回肠）（pA2（气管）-pA2（回肠）），评价化合物对气管（M3）的组织选择性，研究构选关系。
　　 结果：共制备20个莨菪烷化合物（12个为新化合物）。所有合成物对大鼠离体气管（M3）均有明显拮抗作用。T系列化合物对气管（M3）的拮抗参数pA2值最小。D1、S2在各自系列中对气管（M3）的拮抗作用最大。总体上，8个目标物的pA2（心脏）值低于其pA2（气管）、pA2（回肠肌）值，而后二者数值较为接近。D1相对心脏（M2）和回肠肌（M3）表现出对气管（M3）较好的双重组织选择性，T4、D5则相对心脏表现出对气管（M3）的一定组织选择性。
　　 结论：3α-苯酰氧基上的取代基使苯环上π电子云的密度增加，可提高化合物对大鼠离体气管（M3）的拮抗活性。化合物含有6β-乙酰氧基，则对大鼠离体气管（M3）的拮抗活性降低。增加N原子的电正性，对化合物拮抗气管（M3）活性的影响复杂。3α-酰氧基的苯环上连有吸电子基团，增强化合物相对心脏（M2）的气管（M3）选择性。6β-乙酰氧基的引入，总体上降低化合物相对心脏（M2）的气管（M3）选择性，且对选择性（气管/心脏）的影响占主导作用。相对回肠肌（M3）的离体气管（M3）选择性则与3α-苯酰氧基的性质密切相关。D1可作为候选化合物用于后续COPD治疗药物的进一步研发。

目录

1 前言

2 莨菪烷类M3受体拮抗剂的合成

3 莨菪烷类M3受体拮抗剂的药理活性研究

4 结论

参考文献

附录

M3受体拮抗剂的临床应用及治疗潜能

致谢

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