还原响应性肝靶向聚合物胶束的制备及其载药性能

摘要

首先,以七(6-叠氮-6-脱氧)-β-环糊精、3-炔基丁基-β-D-半乳糖苷为原料,经Click反应合成具有肝靶向功能的半乳糖-β-环糊精(Gal_(7)-CD);其次,以胱胺二盐酸盐、十八烷酸为原料,经氨基保护、酰化反应、脱保护等步骤,得到胱胺基十八酰胺(NH_(2)-SS-SA);再次,以金刚烷甲酸活性酯、双端氨基聚乙二醇为原料,经酰化反应得到金刚烷基聚乙二醇胺(Ad-PEG_(1000)-NH_(2)),该产物与丁二酸酐反应,得到金刚烷基聚乙二醇胺丁二酸(Ad-PEG_(1000)-COOH);接下来,NH_(2)-SS-SA和Ad-PEG_(1000)-COOH反应得到金刚烷基聚乙二醇胺十八酰胺(Ad-PEG_(1000)-SS-C_(18));最后,采用透析法,Gal_(7)-CD与Ad-PEG_(1000)-SS-C_(18)经主客体自组装形成两亲性聚合物,进而形成聚合物胶束半乳糖-胱胺-十八酰胺(Gal_(7)-SS-C_(18)),并以阿霉素(DOX)为模型药物,制备了相应载药聚合物胶束Gal_(7)-SS-C_(18)-DOX。利用动态光散射仪(DLS)测得聚合物胶束和载药聚合物胶束粒径分别为(169.2±1.3)nm和(177.9±3.0)nm。利用紫外-可见分光光度计测得载药聚合物胶束的载药量为(21.2±0.7)%,包封率为(71.1±0.5)%。在模拟正常生理环境的磷酸盐缓冲液(PBS)中,载药聚合物胶束的药物释放缓慢;在模拟癌细胞还原性微环境下的PBS中,48 h内药物释放率可达到82.38%。以肝癌细胞(HepG2)和正常组织细胞(HEK-293)为细胞模型,评价聚合物胶束的细胞毒性及抗肿瘤活性。研究结果表明,聚合物胶束具有良好的生物相容性,载药聚合物胶束表现出良好的靶向性和药物可控释放性能,对肝癌细胞的抑制作用强于游离DOX,对正常细胞的毒性较低,具有良好的治疗选择性。