卡博替尼增强EGFR野生型NSCLC细胞对埃罗替尼的响应以及两药序贯联用的药效学模型研究

摘要

单独使用表皮生长因子受体类酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)对EGFR野生型非小细胞肺癌(NSCLC)进行治疗,其药效不显著.本研究目的是对埃罗替尼(Erlotinib,ER)与卡博替尼(Cabozantinib,CAB)在EGFR野生型NSCLC细胞中的联合效应进行初步探讨,并通过建模与仿真(Modeling&Simulation)对给药方案进行一定程度的优化.因此,本研究考察了ER与CAB联合给药对H1299和A549细胞活性、克隆、凋亡、迁移以及生长动力学的影响,并在体外建立药效模型(Pharmacodynamic model,PD model)对H1299细胞生长动力学进行描述,同时采用仿真方法对两药序贯联合方案进行优化.结果显示,CAB增强了H1299和A549细胞对ER的敏感性,所建模型对实验数据进行了较好的拟合,并通过建模得到了一系列重要参数.其中,H1299细胞指数生长速率(λ0)与线性生长速率(λ1)分别为0.0241 h-1和360 cells·h-1;ER与CAB的Emax分别为0.0091 h-1和0.0085 h-1,而两者EC50分别为0.812 μM和1.16 μM;模型估算协同指数ψ为1.37(95％置信区间为1.24-1.50),该值进一步验证了实验观测的ER与CAB间的协同效应;ER与CAB联合给药方案在H1299细胞中得到了进一步优化.总之,本研究从实验和建模两个方面验证了在EGFR野生型NSCLC细胞中ER与CAB间的协同抗肿瘤作用,以及证实了ER与CAB序贯治疗在EGFR野生型NSCLC细胞中的潜力,这为体内临床前及临床研究提供了参考.