新型TRK激酶小分子抑制剂的筛选与验证

摘要

原肌球蛋白相关激酶(Tropomyosin-Related Kinase,TRK)属于受体酪氨酸激酶家族,具有调节细胞增殖、分化、凋亡、代谢等作用.在多种肿瘤细胞中发现TRK激酶编码基因NTRK的融合现象,TRK蛋白过表达或激酶活性组成性激活促进了肿瘤的发生发展.以TRK激酶为靶标的小分子抑制剂正处于研发之中,如Entrectinib等.本研究以Entrectinib为阳性对照,从小分子化合物库中筛选得到Crizotinib、LY2874455等7个新颖的TRK激酶小分子抑制剂,结构计算提示Dovitinib等4个化合物均属于ATP竞争性抑制剂.在NTRK1基因融合的KM12细胞体外增殖实验中,全部的TRK激酶抑制剂均能抑制细胞增殖,且LY2874455最为显著.在细胞的联合用药实验中,发现Crizotinib与Entrectinib的联用具有协同作用.