托法替尼对实验性自身免疫性脑脊髓炎大鼠滤泡调节性T细胞/滤泡辅助性T细胞平衡及CXCL13、转化生长因子-β1表达的影响

摘要

目的探讨托法替尼对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)大鼠滤泡调节性T细胞(Tfr)/滤泡辅助性T细胞(Tfh)平衡及CXCL13、转化生长因子-β1(TGF-β1)表达的影响。方法选择50只Wistar雌性大鼠,随机分为正常对照组、EAE对照组、托法替尼小、中、大剂量防治组,每组10只。采用髓鞘碱性蛋白及完全弗氏佐剂制造EAE模型。从造模前3 d开始EAE对照组及小、中、大剂量托法替尼防治组分别予以生理盐水和托法替尼1、2、4 mg/kg/d灌胃,连续10 d。观测大鼠发病情况、脾组织中Tfh和Tfr比例、Tfr/Tfh比值变化、脑组织匀浆中CXCL13、TGF-β1含量变化。结果EAE对照组大鼠发病潜伏期(10.20±1.99)d,托法替尼小、中、大剂量防治组发病潜伏期分别为(16.70±1.50)d、(20.20±2.44)d和(22.90±1.79)d,托法替尼各防治组发病潜伏期均较EAE对照组延长(P<0.01)。EAE对照组大鼠进展期(10.50±1.84)d,托法替尼小、中、大剂量防治组发病进展期分别为(8.00±2.00)d、(5.60±1.51)d和(3.00±1.16)d,托法替尼各防治组发病进展期均较EAE对照组缩短(P<0.01)。EAE对照组大鼠发病高峰期神经功能障碍评分(3.80±1.03)分,托法替尼小、中、大剂量防治组发病高峰期神经功能障碍评分分别为(2.30±1.34)分、(1.20±1.40)分和(0.60±0.84)分,托法替尼各防治组发病高峰期神经功能障碍评分均较EAE对照组降低(P<0.01)。托法替尼各防治组与EAE对照组比较,Tfh细胞比例显著降低,Tfr细胞比例及Tfr/Tfh比值显著升高,CXCL13含量明显减少、TGF-β1含量明显增加,且呈剂量依赖关系,剂量越大作用越明显(P<0.01;P<0.05)。结论托法替尼对EAE大鼠发病具有防治作用,且呈剂量依赖关系。其防治作用机制可能与下调EAE大鼠Tfh比例及CXCL-13的表达,上调Tfr比例及TGF-1的表达,维持Tfr/Tfh平衡,并促使平衡向Tfr偏移有关。