携带非A5.1型MHC-Ⅰ类相关分子A穿膜区等位基因中晚期食管癌患者对NK细胞免疫治疗的敏感性高

摘要

目的:探讨非A5.1型MHC-Ⅰ类相关分子A（MHC classⅠ-related molecules A,MICA）穿膜区等位基因对中晚期食管癌患者术后化疗联合NK细胞免疫治疗疗效的影响。方法:选取福建省肿瘤医院2013年4月至2015年10月收治的中晚期（TNMⅢ-Ⅳa期）食管癌患者152例,均在姑息性手术后行全身化疗,根据患者MICA穿膜区等位基因是否为A5.1分为4组:（1）A5.1化疗+NK细胞治疗（A5.1+NK）组;（2）A5.1单纯化疗（A5.1）组;（3）非A5.1化疗+NK细胞治疗（no A5.1+NK）组;（4）非A5.1单纯化疗（no A5.1）组,观察各组患者临床疗效。构建食管癌组织标本MICA等位基因A5.1的真核表达载体p TE-1A5.1,转染食管癌TE-1细胞株;Western blotting检测p TE-1A5.1转染对TE-1细胞MICA蛋白表达的影响,LDH法检测TE-1细胞转染p TE-1A5.1前后对NK细胞杀伤敏感性的变化,ELISA法检测食管癌患者血清可溶性MICA及转染p TE-1A5.1前后TE-1细胞上清中可溶性MICA含量。结果:经过3年的随防,A5.1+NK组患者中位总生存期（medium overall survival,m OS）为15.0个月,A5.1组为16.0个月,no A5.1+NK组为22.4个月,no A5.1组为16.0个月,no A5.1+NK组m OS明显长于其他3组（P＜0.05）。经Cox多因素回归分析发现,患者年龄、性别、ECOG评分及基因型与预后均无明显相关（P＞0.05）,将基因类型与是否NK细胞治疗进行交叉分析,no A5.1+NK组m OS明显长于其他3组（P＜0.01）。转染p TE-1A5.1后TE-1细胞内MICA表达显著升高,培养液上清可溶性MICA分泌明显增加[（256.2±45.3）vs（45.3±11.5）pg/ml,P＜0.01];与转染前相比,NK细胞对过表达MICA的TE-1细胞的杀伤率明显降低[（29.5±7.2）%vs（42.5±7.1）%,P＜0.05]。结论:相对中晚期食管癌MICA穿膜区A5.1等位基因患者,非A5.1基因患者手术后化疗联合NK细胞的疗效较好,其机制与其不容易产生可溶性MICA密切相关。