富马酸丙酚替诺福韦的合成

摘要

本试验报道了抗逆转录病毒药物富马酸丙酚替诺福韦的合成。腺嘌呤(2)和(R)-碳酸丙烯酯(3)反应得(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(4);4在甲基氯化镁和叔丁醇存在下,于环己烷中与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二苯酯(5)发生烷基化反应得(R)-[[[1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]氧]甲基]膦酸二苯酯(6);6经氢氧化钠水解、亚硫酰氯氯化活化、与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐成膦酰胺,最后与富马酸反应成盐得富马酸丙酚替诺福韦,总收率10%(以2计)。其中,活化酯5是由亚磷酸二苯酯依次经硅烷化、烷基化、催化氢化得羟甲基膦酸二苯酯,再与对甲苯磺酰氯成酯制得。本研究采用的合成路线绕过了难以除水的中间体替诺福韦(PMPA),革除了处理麻烦的叔丁醇镁(MTB)。