CYP3A和P-gP对双环醇在大鼠小肠吸收的影响

摘要

目的：研究CYP3A和P-gp对双环醇在小肠吸收特性的影响。方法：建立大鼠小肠single-pass灌流模型，收集灌流后不同时间点灌流液和肠系膜静脉血液，应用LC-MS联用法测定灌注液和血浆中双环醇含量，通过公式Plumen=（Q/2πr）LN（c1／co）和Pblood=（△MB／△t）／（2πrl〈C〉）计算双环醇渗透系数，从而反映双环醇的代谢变化。同时，观察CYP3A特异性抑制剂醋竹桃霉素（TAO20uM），CYP3A和P-gp联合抑制剂环孢素A（CsA 10uM）对双环醇自肠道吸收的影响。结果：双环醇在10-l00uM剂量范围内，随着灌流液中药物浓度的增加，肠系膜静脉血中双环醇浓度也相应增加，l00uM时呈现饱和现象。分别加入选择性抑制剂TAO和CsA后，肠系膜静脉血中的双环醇（50uM）的累积量分别为对照组的12以及13倍，静脉血中双环醇的渗透系数（Pblood）分别是对照组的13以及17倍，代谢分别减少33％，36％。结论：CYP3A和P-gp特异性抑制剂可明显减少双环醇在大鼠肠道的首过效应，促进双环醇的肠道吸收，提示CYP3A和P-gp在肠道的联合作用是导致双环醇口服生物利用度低的重要因素。与P-gp相比，CYP3A对双环醇肠道首过效应的影响更为显著。