内皮素-1受体拮抗剂的筛选和药理学研究

摘要

目的 对军事医学科学院毒物药物研究所合成的系列内皮素受体拮抗剂进行筛选,并对有效化合物进行抗肺动脉高压的药理学研究.方法 放射配体-受体结合实验测定受试化合物对ETA和ETB受体亚型的亲和力;在ET-1诱发离体大鼠主动脉环收缩、整体大鼠颈动脉压升高实验模型上进行生物活性筛选;在野百合碱诱发大鼠肺动脉高压实验模型上对受试化合物进行抗肺动脉高压的药效学研究.结果 部分化合物与ETA受体的亲和力比与ETB受体的亲和力高万倍以上,并能有效地抑制ET-1诱发的离体大鼠主动脉环收缩,其中1 μmol·L-1的受试化合物ETP-508可使ET-1累加浓度收缩效应曲线平行右移,且最大效应不变.此外,3.7 μg·(0.5 ml)-1·kg-1 ET-1所致的大鼠体动脉压升高也可被2 mg·kg-1 ETP-508等化合物静脉注射所阻断;更进一步,ETP-508和BQ-485静脉给药(0.4 mg·h-1)还可逆转80 mg·kg-1野百合碱皮下一次注射诱发的大鼠肺动脉高压.结论 以上结果 提示,ETP-508和BQ-485是高选择性的ETA受体竞争性拮抗剂,能有效地抑制野百合碱诱发的大鼠肺动脉高压.