γ-聚谷氨酸天冬氨酸-顺铂复合物的制备及其生物活性

摘要

目的 研究一种低毒性的顺铂复合物:γ-聚谷氨酸天冬氨酸-顺铂复合物(γ-PGAasp-CDDP),考察其体外性质和体内毒性,并探讨可能的作用机制.方法 γ-聚谷氨酸与天冬氨酸发生酰胺化反应制备γ-聚谷氨酸.天冬氨酸复合物,核磁共振对其结构进行表征;化学法制备γ-聚谷氨酸天冬氨酸-顺铂复合物;常规方法检测该复合物稳定性;透析法研究药物缓释效果;MTT法检测复合物体外抗肿瘤细胞活性;流式细胞仪检测其对细胞凋亡的作用;小鼠体内实验检测其体内毒性.结果 成功制备γ-聚谷氨酸天冬氨酸-顺铂复合物,顺铂的有效结合率达30%该复合物在常温中性环境下稳定;30 h时顺铂的累计释放率达到30%;细胞实验表明复合物对Bcap-37(人乳腺癌细胞)和BEL7404(人肝癌细胞)具有显著的杀伤作用,小鼠体内实验表明该复合物的毒性比游离顺铂低.结论 γ-聚谷氨酸天冬氨酸-顺铂复合物仍然保留了游离顺铂的生物活性,在杀伤肿瘤细胞、引起细胞凋亡的同时,大大降低了体内毒副作用,其作用机制可能与实体瘤组织的高通透性、滞留效应(EPR效应)以及药物缓释作用有关,因此该复合物具有潜在的临床应用价值.