基于药理学和代谢组学技术阐明慢性肾衰竭的作用机制及麦角甾酮抗肾纤维化

摘要

目的慢性肾功能衰竭是严重危害人类健康的重大疾病之一,且随着慢性肾功能衰竭原发病如糖尿病、高血压、心血管疾病发生率的升高,慢性肾功能衰竭的发生率也在逐渐上升。本研究采用药理学和基于超高液相色谱-高清质谱联用的代谢组学技术鉴定腺嘌呤诱导的慢性肾功能衰竭(CRF)大鼠肾组织的生物标示物及探讨麦角甾酮抗肾纤维化的作用机制。方法模型组灌胃腺嘌呤200 mg·kg-1·d-1连续3周制作慢性肾功能衰竭模型,正常对照组给予同等量自来水。治疗组除按灌胃腺嘌呤制作慢性肾功能衰竭模型外,3 h后按灌胃麦角甾酮进行治疗,实验结束后颈动脉采血和肾组织用于生化测定、病理分析和代谢组学研究。结果结合血液生化和肾组织病理学及模式识别分析,发现CRF组和对照组间代谢轮廓差异显著。鉴定的13个生物标示物6个是多不饱和脂肪酸,多不饱和脂肪酸二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、花生四烯酸和亚油酸等的表达被上调或下调;其次是增加的尿毒症毒素硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚。此外,腺嘌呤导致肾纤维化相关蛋白TGF-β1,CTGF,b FGF和ColⅠ的显著上调,因此多不饱和脂肪酸与肾纤维化蛋白的过表达存在密切的联系。慢性肾功能衰竭大鼠经麦角甾酮治疗后,麦角甾酮对异常的多不饱和脂肪酸代谢和肾纤维化蛋白有较好的改善作用。结论多不饱和脂肪酸是CRF的肾组织的生物标示物,多不饱和脂肪酸的紊乱与肾纤维化蛋白的上调有关,麦角甾酮对CRF显示较好的治疗作用。代谢组学方法是研究慢性肾疾病的机制及中药治疗的一个有力的工具。