针对不同靶点药物合用药效相加的规律和精确计算协同/相加/拮抗效应通用方法的建立

摘要

目的难治性疾病如癌症等,为多靶点疾病。定量评价针对不同靶点药物联用的相互作用,建立一种协同/相加/拮抗效应的通用计算方法,有重要的理论和实际意义,关键是如何计算预期相加效应。方法根据药物序贯原理和药效集合原理,对药物合用量效关系的解析,发现了预期相加的规律,通用公式如下:公式1 Yexp=[(g(Bn)+f(Am)|g(Bn)),(f(Am)+B(Bn)|f(Am)|]Lof(Am)Hi↓=[(f(An)+f(Am)|f(An)),(g(Bm)+g(Bn)|]Log(Bm)Hi↓=[(f(Am+An),g(Bm+Bn)]LoHi↓C公式2 CId=Yobs/Yexp=ìIíd1=Yobs/f(Am+An)?CId2=Yobs/g(Bm+Bn)结果预期相加效应和合用药物剂量是一个闭区间的数集函数,在二维坐标系中呈现为一条量效曲带,药物作用方式决定了曲带的特征。根据实际量效曲线与相加效应曲带的特征(一带一线),计算剂量合用指数(CId),判断协同(CId1>1,CId2>1)、相加(CId1≤1,CId2≥1或CId2≤1,CId1≥1)和拮抗(CId1<1,CId2<1);以及计算协同/相加/拮抗各自的剂量范围。基于该方法能够进行多药协同/相加/拮抗的定量计算(N≧2)。也能为新复方药物研发、多因素联合毒性效应、中药复方药效提供定量评价。本报告将演示该方法的数学推导和证明过程,通过研究实例说明多药合用时,如何精确计算协同、相加和拮抗的剂量范围。