快速起效抗抑郁-焦虑的靶标策略与新药研究

摘要

目的在成功发现新药的基础上归纳新药研发的潜在靶标策略。方法与结果基于优化的多靶标单胺策略,发现2个1.1类抗抑郁化学新药并获得国家CFDA批准的Ⅰ~Ⅲ期临床批件,即盐酸羟哌吡酮(YL-0919)和盐酸阿姆西汀(071031B)。YL-0919是原创化学结构的小分子化合物,兼具5-HT重摄取抑制、5-HT_(1A)部分激动和5-HT_6激动作用,较临床一线药物具有靶标新颖、起效迅速、兼有增强认知作用、无性功能障碍等优势;071031B是5-HT/NE重摄取抑制剂度洛西汀的结构优化衍生化合物,具有更强效、肝毒性低、生物利用度高等优点。基于非单胺靶标策略,开展了胶质细胞上18 ku转位蛋白(TSPO)靶标机制和新药研究,采用TSPO敲除动物和病毒过表达技术发现,TSPO^(-/-)与TSPO^(+/+)小鼠虽对慢性应激具有相同的敏感性,但TSPO选择性激活剂AC-5216在野生型小鼠上快速(2~3 d)产生的抗焦虑、抗抑郁、促认知作用,且快速增强突触可塑性可能是其重要机制,而在敲除小鼠上无此作用。进而发现了新化学结构和新机制的1.1类抗焦虑-抑郁、抗PTSD候选新药YL-IPA08,并证实其具有快速抗抑郁-焦虑、促认知行为学活性及良好的成药性,其中TSPO及其介导的四氢孕酮释放是其抗PTSD、抗焦虑-抑郁行为的核心环节。结论提出单胺能快速起效抗抑郁的多靶标同向、多脑区协同的新药设计思路和靶标策略,提出介导快速抗抑郁效应的"单胺-非单胺长程反馈神经环路"潜在候选假说,为研发单胺能-非单胺能协同的抗抑郁药提供理论基础。