基于多靶标策略的快速起效抗抑郁新药研发

摘要

目的自从首个抗抑郁药丙咪嗪上市以来至今已有60年历史,总体是新药物-新理论的循环发展的过程,大体分为有效高毒、有效低毒以及快速低毒3个阶段。本研究拟在成功发现新药的基础上归纳新药研发的潜在靶标策略,为新一代药物研究提供理论依据。方法和结果 (1)在化学药方面,采用优化的多靶标定向设计策略,发现2个1.1类抗抑郁化学新药并获得国家CFDA批准的Ⅰ~Ⅲ期临床批件,即盐酸羟哌吡酮(YL-0919)和盐酸阿姆西汀(071031B)。羟哌吡酮是原创化学结构的小分子化合物,是5-HT重摄取抑制剂、5-HT1A部分激动剂和5-HT6激动剂,较一线药物具有靶标新颖(国内外尚无同靶标组合的新药上市)、起效迅速、兼有增强认知作用、无性功能障碍等优势。阿姆西汀是具有5-HT/NE重摄取抑制剂作用的全新结构化合物,其具有更强效、肝毒性低和生物利用度高等优点。(2)在中药方面,发现补肾类中药多具有抗抑郁作用,基于此成功研发我国首个中药5类抗抑郁新药巴戟天寡糖胶囊并于2012年上市,其主要成分为菊淀粉型4-7聚寡糖,主要机制是增强神经营养与可塑性。该药是目前唯一以寡糖为主要成分的抗抑郁药,其有效率与化药相当,毒副作用罕有,兼有增强免疫、改善性功能和起效较快等特点,为抑郁症治疗开辟了新的物质类别。结论 (1)基于药理学基础的多靶标同向、多脑区协同和多系统调节设计是实现快速起效抗抑郁重要策略,研发中应注重药物作用特点与优势的早期发现和评价。(2)单胺与非单胺是相互整合的环路,作者提出"单胺-非单胺长程反馈神经环路"潜在候选假说,为新一代快速抗抑郁药研究候选策略的发现提供理论和实验基础。