IDH突变通过影响GNG基因表达而影响低级别脑胶质瘤患者预后

摘要

脑胶质瘤是颅内最常见的肿瘤,治疗形势严峻,其治疗疗效和预后差异巨大。如何实现脑胶质瘤的个体化治疗,提高治疗成功率,是目前临床上亟待解决的问题。前期研究发现,IDH基因突变是预测低级别胶质瘤(LGG)预后的一个关键因子。IDH突变患者的预后要明显好于IDH野生型患者。然而,目前IDH突变影响LGG预后的具体机制仍不明了。通过对TCGA和GEO等公用数据库中LGG数据集的挖掘,我们发现IDH突变能够显著下调GNG基因的表达(RSEM 1247.50 vs 891.15,P=1.55×10-3)。而GNG基因则与LGG患者的总生存期和药物敏感性显著关联。GNG高表达的LGG患者的生存期要显著短于低表达的患者(P=1.73×10-4,HR=3.30)。而在LGG采用替莫唑胺治疗的疾病进展患者(PD)中,GNG的表达要显著高于非疾病进展患者(CR+PR+SD)(RSEM 1709.98 vs 1076.09,P=5.00×10-3)。进一步分析显示,IDH突变能够显著上调GNG基因启动子区域1甲基化位点的甲基化程度(Beta 0.64 vs0.78,P=4.50×10-5),而该甲基化位点的甲基化程度与GNG的m RNA表达呈负相关(P<1.00×10-6,r=-0.69)。这些结果表明IDH突变可能通过影响GNG基因启动子甲基化而影响其表达,进而改变LGG患者的化疗预后。目前,我们正进一步开展机制实验验证这一结果。本研究为阐明脑胶质瘤预后个体差异发生机制提供了一定的科学依据。