基于天然产物的药理活性成分发现与作用机制研究

摘要

代谢综合征是以机体的蛋白质、脂肪和碳水化合物等代谢紊乱为特征的病理状态,是导致糖尿病、代谢性脂肪肝病和急慢性肾病等的危险因素.线粒体是细胞内提供ATP的能量工厂,也是三大类物质代谢的中心枢纽.大量临床与基础医学研究均表明,线粒体氧化呼吸活力下降、线粒体定位蛋白遗传突变或转录下调等,与肝实质细胞凋亡、脂肪组织产热、胰腺β细胞分泌胰岛素以及骨骼肌胰岛素抵抗等息息相关.基于外周组织(包括肝、肾、胰和脂肪组织)功能性实质细胞的线粒体功能紊乱,研究团队建立相关的功能表型模型,展开药食同源以及传统中药民族药来源的天然产物活性成分筛选,确认药理活性并探索其作用机制.近年来发现,线粒体自噬促进剂硫黄菊素(sulfuretin)保护肝细胞凋亡(Acta Pharmacological Sinica,2019)及改善胰岛β细胞功能(European Journal of Medicinal Chemistry,2017)、山荷叶素(diphyllin)阻断线粒体自噬从而促进米色脂肪分化与产热(Frontier in Endocrinology,2020)、杜鹃杂萜(rhodomeroterpene)通过炎症免疫保护肾小管上皮细胞损伤从而改善急性肾功能丢失症与肾纤维化进展(FASEB Journal,Accepted),为中药民族药的药理物质基础鉴定与作用机制研究提供了重要线索.鉴于天然产物改善线粒体质量控制与肝细胞功能之间的重要线索,首次揭示死亡相关凋亡激活蛋白激酶DRAK2通过RNA可变剪接介导线粒体mtDNA复制与生物合成障碍,导致非酒精性脂肪肝炎(NASH)的新病理机制(Cell Metabolism,2021),为代谢综合征的药物研发提供了原始创新药物靶标与可能干预治疗手段.