PCDH15基因复合杂合新突变致无色素性视网膜色素变性表型的1F型Usher综合征一家系

摘要

目的 确定1个具有无色素性视网膜色素变性(RPSP)表型的Usher综合征(USH)家系的致病基因及其与眼部表现相关性.方法 回顾性临床研究.2019年11月于河南省人民医院眼科门诊检查确诊的具有RPSP表现的1F型USH患儿l例和其父母纳入研究.患儿女,9岁.双眼夜盲4年余;听力下降7年,目前双耳感音神经性耳聋.双眼最佳矫正视力0.5+.眼底未见明显色素沉着.外围视野视敏度下降.光相干断层扫描检查,周边视网膜外层变薄,椭圆体带消失.视网膜电图检查,视杆、视锥系统反应重度下降.患儿父母临床表型正常.抽取患儿及其父母外周静脉血,提取全基因组DNA,采用自主研发的靶向捕获试剂盒(PS400),使用二代基因测序技术检测基因变异,对可疑致病突变位点通过Sanger测序进行验证,并在家系成员中进行共分离.依据序列变异解读标准和指南对变异进行致病性评估;利用生物信息学技术评估变异对编码蛋白的影响.结果 基因检测结果显示,先证者检测到PCDH15基因c.4109dupA (p.K1370fs) (M1)、c.17dupA (p.Y6_L7delinsX) (M2)复合杂合突变位点,经Sanger测序验证,变异在该家系中呈共分离状态.经序列变异解读标准和指南评估,M1、M2均为PCDH15基因致病性变异,M1导致编码蛋白跨膜结构完全改变,M2导致基因仅能翻译出6个氨基酸,预测不能合成PCDH15蛋白.根据临床表型、基因变异致病性以及蛋白结构预测,最终临床诊断为PCDH15相关1F型USH.结论 PCDH15基因c.4109dupA、c.17dupA为该家系患儿USH的致病突变位点,该复合杂合新突变导致PCDH15蛋白无法正常合成,从而引起眼部及耳部表现.