比较胰岛素样生长因子1受体抑制剂与胰岛素对2型糖尿病肾病小鼠肾间质巨噬细胞浸润的改善作用

摘要

目的 比较胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor-1 receptor,IGF-1R）抑制剂与胰岛素对2型糖尿病肾病（DKD）小鼠肾间质巨噬细胞浸润的改善作用。方法 选取24只雄性C57BL/6小鼠,适应性喂养1周后,随机抽取6只作为对照组；其余小鼠高脂高糖喂养8周后,腹腔注射链脲佐菌素（30 mg/kg）,72 h后随机血糖大于16.7 mmol/L,为2型糖尿病（DM）模型建立成功。DM小鼠8周后出现尿蛋白增加,即DKD造模成功。采用随机数余数法将DKD小鼠分为3组：DKD组、DKD+胰岛素组（胰岛素组,皮下注射1～2 U/d胰岛素）和DKD+IGF-1R抑制剂组（IGF-1R抑制剂组,给予30 mg·kg-1·d-1 IGF-1R抑制剂灌胃）,每组6只,持续干预8周。血糖仪检测血糖；收集血液和尿液,生化仪检测血肌酐、尿素氮和尿蛋白等生化指标。收集肾脏组织,用苏木精-伊红染色（HE）和过碘酸希夫染色（PAS）检测肾脏病理变化,原位杂交检测细胞因子信号转导抑制因子2（suppressor of cytokine signaling 2,SOCS2）和胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor-1,IGF-1）mRNA,免疫组化检测SOCS2、F4/80、Toll样受体4（TLR4）、CD68蛋白的表达。结果 相对于对照组,DKD小鼠血糖、血肌酐、血清尿素氮和尿蛋白排泄率明显较高（均P＆0.05）,且DKD小鼠肾小管间质中CD68+细胞、F4/80+细胞以及TLR4表达均明显较多（均P＆0.05）。经胰岛素或IGF-1R抑制剂干预后,DKD小鼠血肌酐、血清尿素氮和尿蛋白排泄率均明显减少（均P＆0.05）。胰岛素干预可以明显降低小鼠血糖（P＆0.05）,但对巨噬细胞无明显影响。IGF-1R抑制剂虽没有明显降低血糖,但是可明显降低DKD小鼠肾间质中CD68、F4/80阳性细胞数及TLR4蛋白的表达（均P＆0.05）。相对于DKD组,胰岛素干预明显减少IGF-1蛋白和mRNA表达（均P＆0.01）,增加SOCS2 mRNA和蛋白表达（均P＆0.01）,且胰岛素组SOCS2蛋白表达与F4/80+细胞数具有相关性（R2=0.8461,P=0.005）。然而IGF-1R抑制剂组SOCS2表达无明显变化,但具有更好的抑制巨噬细胞浸润的效果。结论 IGF-1R抑制剂抑制DKD小鼠肾间质巨噬细胞浸润效果较胰岛素好,可能与胰岛素使SOCS2表达上调激活了一些潜在通路,而IGF-1R抑制剂不使SOCS2表达上调相关。