μ/δ阿片受体双重激动剂BVD03的合成与活性评价

摘要

目的 优化μ/δ阿片受体双重激动剂BVD03的合成路线,放大量合成BVD03并评价其体内外生物活性.方法 采用液相合成方法,以片段缩合方式将四肽BVD03分为两个二肽片段(Boc-Dmt-N-Me-D-Ala-OH与Aba-Gly-OMe)后进行拼接,使用HATU、DIPEA作为缩合剂,得到四肽后,再将其C端酰胺化,得到目标化合物BVD03粗品,经制备型HPLC分离纯化,冻干后得到高纯度目标物BVD03.采用阿片受体激动剂钙流体外筛选模型,小鼠福尔马林疼痛模型与小鼠醋酸扭体模型对BVD03的体外受体激动及体内镇痛活性进行了评价.结果 目标化合物结构经1H-NMR和HR-ESI-MS确证,HPLC纯度98.8％;所合成的BVD03显示了低纳摩尔级的体外μ/δ双重激动活性(EC50μ=4.39 nmol·L-1,EC50δ =0.76 nmol·L-1),在两种小鼠急性炎症模型中均显示出强效且长效的镇痛活性.结论 本文设计的合成路线适合放大量合成,且便于产物分离纯化,产物纯度高.BDV03可作为具有μ/δ双重激动活性的镇痛药物先导物.