多苯并咪唑锌配合物抑制蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)的活性

摘要

本文报道了5种多苯并咪唑锌配合物,即[Zn(TDB)2]Cl2(1)、[Zn(NTB)Cl]Cl (2)、[Zn(EDTB)]Cl2(3)、[Zn2(EGTB)Cl2]Cl2 (4)和[Zn2(DTPB)Cl3]Cl (5),其中TDB=1,2-二(2-苯并咪唑)-1,2-二羟基乙烷、NTB=N,N,N-三(2-甲基苯并咪唑)胺、EDTB=N,N,N',N'-四(2-苯并咪唑亚甲基)-1,2-乙二胺、EGTB=N,N,N',N'-四(2-苯并咪唑甲基)-1,4-二乙胺基乙二醚以及DTPB=N,N,N',N",N"-五(2-苯并咪唑甲基)-二乙三胺,对5种蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B、TCPTP 、PTP-MEG2、SHP-1和SHP-2)的抑制作用,结果显示这些配合物强烈抑制PTP1B的活性,其IC50值在0.15～0.28 μmol·L-1范围内,但对PTP-MEG2和SHP-1抑制较弱,几乎不抑制SHP-2,而配合物1、3、5对与PTP1B高度同源的TCPTP的抑制明显强于2和4,因而2和4对PTP1B表现较强的选择性,对PTP1B抑制活性是TCPTP的7～12倍、PTP-MEG2的10～15倍、SHP-1的20～40倍,大约是SHP-2的1 000倍,表明配合物的结构影响其对PTP1B的选择性.酶促动力学实验显示2和4对高度同源的PTP1B和TCPTP抑制类型不同,对PTP1B的抑制为竞争型,而对TCPTP的抑制为非竞争型,推测其选择性可能与其抑制方式有关.荧光滴定表明2和4与PTP1B和TCPTP发生了1∶1结合作用.结合常数分别为1.12×106、5.47×105、1.19×106和4.95×105 L·mol-1,表明它们与PTP1B的结合能力强于TCPTP,与它们对这两种酶的抑制能力一致.