早老素与阿尔茨海默病：钙信号通路机制

摘要

早老素（presenilin,PS）基因是家族性阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的主要致病基因。PS基因突变可以促使淀粉样前体蛋白（ amyloid precursor protein,APP）加工成有毒形式的β淀粉样蛋白（amyloid beta protein,Aβ）,在AD发病机制中发挥重要作用。然而,目前针对Aβ的靶向治疗对AD尚未能产生良好的效果,这表明可能存在其他的致病机制。近年来,钙稳态异常及其在AD中的病理作用引起了人们的关注。钙信号通路受PS的调节,PS基因突变的神经元中钙调节受损,导致其处理氧化应激的能力降低,从而导致细胞死亡促进AD的发生。PS基因突变引起内质网钙含量的部分耗尽也会导致自噬功能受损。此外,最近的研究表明PS基因突变导致的Ca2+稳态失衡会引起线粒体代谢受损及大脑网络活动缺陷。本文以钙信号通路为中心,从自噬受损、内质网应激、线粒体功能障碍、细胞凋亡及大脑网络活动缺陷等方面综述PS通过调节钙信号参与AD的致病机制,为AD的病因学研究及药物靶点的发现提供思路。