CBP/P300溴结构域联芳基类抑制剂三维定量构效关系研究

摘要

CREB结合蛋白(CBP)和与其高度同源的P300蛋白是组蛋白乙酰化酶的两个亚型,两者通过它们的溴结构域(bromodomain,BRD)与染色质结合,目前,CBP/P300已经成为人类在肿瘤靶点领域中的研究热点.本研究基于CBP/P300溴结构域联芳基类抑制剂建立三维定量构效关系,采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)分别建立35个已知活性抑制剂的3D-QSAR模型,以确定CBP/P300溴结构域联芳基类抑制剂分子结构与生物活性之间的定量关系.CoMFA和CoMSIA模型活性数据pIC50的预测值与实验值基本一致,说明这两个模型具有较高的预测能力和统计学意义.根据CoMFA和CoMSIA模型所提供的立体场、静电场、疏水场、氢键给体场、氢键供体场等信息提出了改善此类抑制剂活性的药物设计思路,为指导设计具有更高活性的新分子和预测更加有效的CBP/P300溴结构域抑制剂提供理论依据.