强效高选择性PPAR-α激动剂对致动脉粥样硬化性血脂紊乱或高胆固醇血症患者的影响两项随机对照试验

摘要

背景:贝特类药物是一种较弱的过氧化体增殖物激活型受体α(peroxisome proliferators-activated receptorα,PPAR-α)激动剂.目前尚无有关效果更强、选择性更高的相关制剂的报道.目的:研究PPAR-α激动剂LY518674的安全性和疗效.设计、地点及参试者:开展两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,其中一项针对高甘油三酯及低HDL-C血症患者(致动脉粥样硬化性血脂紊乱),另一项针对高LDL-C患者(即高胆固醇血症).2005年8月至2006年8月,参与血脂紊乱研究的研究人员在美国医疗中心随机入选309例患者,参与高胆固醇血症研究的研究人员人选304例患者.干预:在血脂紊乱研究中,患者服用安慰剂、非诺贝特(200 mg)或LY518674(10 μg、25 μg.50 μg或100 μg),共12周.在高胆固醇血症研究中,患者首先服用安慰剂或阿托伐他汀(10 mg或40 mg)4周,然后服用安慰剂或LY518674(10 μg或50 μg)12周.主要观测指标:血脂紊乱研究的观测指标为HDL-C和甘油三酯变化的百分比,高胆固醇血症研究的观测指标为LDL-C变化的百分比.结果:血脂紊乱研究显示,LY518674(25 μg)和非诺贝特分别使HDL-C水平增加5.9 mg/dL 和5.5 mg/dL(15.8%和14,4%)(与安慰剂相比P值均≤0.001,组间比较P=0.79).更高剂量的LY518674对HDL-C水平的影响不大.LY518674可使甘油三酯水平降低97.3～114.5 mg/aL(34.9%-41.7%),与非诺贝特效果相似.LY518674可使LDL-C水平呈剂量依赖性升高,100 μg LY518674可使 LDL-C升高20.4 mg/dL(19.5%),而非诺贝特仅使LDL-C升高0.3 mg/dL(2.3%).非诺贝特和LY518674(50 μg和100 μg)均可增加血清肌酐值(与安慰剂相比P≤0.001),分别有38%和37.3%的患者肌酐值超出正常范围.非诺贝特还可增加磷酸肌酸激酶水平(与安慰剂相比P=0.004),LY518674则无此反应.高胆固醇血症研究显示,LY518674(10 μg或50 μg)可使LDL-C 降低 21.4～26.0 mg/dL(13.2%～15.8%),使甘油三酯降低约37%,使HDL-C升高6.3～6.7 mg/dL(12.5%～15.0%).当与阿托伐他汀合用时,LY518674可使HDL-C变化-0.7～6.2 mg/dL(-0.6%～11.9%),使甘油三酯显著降低,但对LDL-C无明显的进一步降低作用.结论:在血脂紊乱患者中,LY518674和非诺贝特可降低甘油三酯水平,升高HDL-C水平,但同时也增加血清肌酐水平.与非诺贝特不同,LY518674还可升高LDL-C水平.在高胆固醇血症患者中,LY518674可降低甘油三酯水平,升高HDL-C水平,但与阿托伐他汀合用时并不能进一步降低LDL-C水平.非诺贝特和LY518674的安全性均需进一步观察.