Fexaramine通过激动肠道FXR改善小鼠非酒精性脂肪性肝病的研究

摘要

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）被认为是代谢综合征的表现,目前已成为危害全球生命健康的慢性疾病之一,临床上尚缺乏有效治疗药物。法尼醇X受体（farnesoid X receptor, FXR）是近几年NAFLD研究的一个热门靶点, fexaramine （Fex）是FXR强效选择性激动剂,其改善NAFLD的作用机制尚不明确。因此,本研究采用高脂高胆固醇饮食构建NAFLD小鼠模型,使用Fex口服干预6周,评价Fex对NAFLD小鼠糖脂代谢紊乱的改善作用,并初步探讨其潜在的作用机制。动物实验获得上海中医药大学动物伦理委员会的批准（批准号:PZSHUTCM210913011）。本实验研究发现, 100 mg·kg-1 Fex显著抑制NAFLD小鼠体重增长,缓解胰岛素抵抗,改善肝脏损伤和脂质累积。进一步检测Fex对NAFLD小鼠肝肠FXR相关靶基因影响,并分析血清、肝脏胆汁酸谱和肝脏脂代谢相关基因变化。实验发现Fex激动肠道FXR,促进成纤维生长因子15 （fibroblast growth factor 15,FGF15）分泌,抑制肝脏胆汁酸合成限速酶胆固醇7α-羟化酶（cytochrome P450 family 7 subfamily A member 1,CYP7A1）的表达,负反馈调节胆汁酸合成,改善胆汁酸代谢紊乱;同时, Fex降低肝脏脂质合成和吸收、增加脂肪酸氧化,从而改善肝脏脂质代谢。本研究表明, Fex通过激动肠道FXR-FGF15信号通路,调节肝脏脂代谢,发挥改善NAFLD的作用。