抗结核药物异烟肼肝毒性时效关系的代谢组学

摘要

目的 研究异烟肼灌胃后不同时段大鼠尿液的代谢表型改变及其与组织病理学和血浆生化指标变化的相关性,探讨代谢组学在药物毒理学研究中的应用.方法 Wistar大鼠连续经口灌胃0、50、100、200和400 mg·kg-1异烟肼3、7、14 d,收集给药前24 h及给药期间每天24 h的尿液,测定质子核磁共振(1H NMR)谱,并进行血浆生化指标测定和肝脏组织病理学检查.结果 常规毒性研究方法显示异烟肼在较高剂量、较长给药时间(7 d以上)时表现出肝毒性,并且有较好的时间-效应关系.对大鼠尿液进行代谢组学研究显示各组动物代谢谱各不相同,随着给药时间的变化,大鼠尿液1H NMR谱发生一定改变,代谢谱的改变与常规毒性检测指标相符且更灵敏.与正常对照组比较,给药组尿样1H NMR谱葡萄糖和牛磺酸显著增加,2-酮戊二酸和柠檬酸显著降低.结论 大鼠尿液1H NMR代谢轨迹与异烟肼毒性作用时间密切相关,异烟肼引起的肝毒性与线粒体功能受损、三羧酸循环中能量代谢异常及葡萄糖代谢紊乱有关.代谢组学分析在毒理学研究中有着广泛的应用前景.