ACS患者中替格瑞洛抗血小板治疗现况分析及个体化应用研究

摘要

作为新一代P2Y12受体拮抗剂，替格瑞洛已广泛应用于急性冠脉综合征(ACS)和经皮冠状动脉介入(PCI)患者的抗血小板治疗。尽管如此，替格瑞洛在国内ACS患者中的应用现状尚不清楚。替格瑞洛虽较氯吡格雷进一步改善了ACS患者的预后，但也增加了患者出血、呼吸困难等发生的风险。因此，如何安全有效的在ACS患者中开展替格瑞洛的个体化抗血小板治疗成为目前临床亟待解决的问题。鉴于以上原因，本研究拟在ACS患者中分析替格瑞洛抗血小板治疗现况及个体化应用研究。
　　第一部分:ACS患者中替格瑞洛和氯吡格雷之间换药的现况和转归分析
　　目的:观察住院期间经替格瑞洛治疗的ACS患者中，替格瑞洛与氯吡格雷之间换药的临床特征、换药的发生率、换药原因、发生时间及换药的桥接方式，并在PCI术后ACS患者中，观察住院期间和出院后3个月内从替格瑞洛换为氯吡格雷对临床转归的影响。
　　方法:连续募集2014年1月至2015年8月接受替格瑞洛抗血小板治疗的ACS患者，分析院内替格瑞洛与氯吡格雷之间换药的发生率，影响因素，换药时间及剂量桥接。观察患者出院后3个月内替格瑞洛依从性及替格瑞洛换药的原因，并在PCI术后ACS患者中比较院内及出院后3个月内从替格瑞洛换为氯吡格雷与6个月持续服用替格瑞洛患者发生临床缺血[主要缺血事件:心源性死亡、非致死性心肌梗死、缺血性脑卒中、紧急冠脉血运重建、非紧急冠脉血运重建、支架内血栓形成、全因死亡;联合缺血事件:主要缺血事件和因不稳定型心绞痛再入院]，出血终点事件(PLATO定义)，及综合终点事件（主要缺血和主要出血事件的总和）的差异。
　　结果:本部分研究共募集948例服用替格瑞洛抗血小板治疗的ACS患者，其中不稳定型心绞痛728例(76.79％)，ST段抬高型心肌梗死148例(15.61％)，非ST段抬高型心肌梗死72例(7.59％);行PCI术者834例(87.97％)，其中行复杂病变PCI术者764例(91.61％);院内替格瑞洛相关呼吸困难44例(4.64％)，替格瑞洛相关出血37例(3.90％)。院内替格瑞洛与氯吡格雷之间的换药见于682例(71.94％)患者，其中622例(65.61％)从氯吡格雷换为替格瑞洛，最主要原因为冠脉造影提示冠脉复杂病变。60例(6.33％)患者从替格瑞洛换为氯吡格雷，最主要原因为发生替格瑞洛相关呼吸困难。PCI术后ACS患者中，两种不同换药方式均多见于PCI术后且出院前，而PCI术前换药多见于从氯吡格雷到替格瑞洛，出院当天换药多见于从替格瑞洛到氯呲格雷。在出院带药为替格瑞洛的ACS患者(n=888)中，出院后3个月内替格瑞洛停用的发生率为27.59％，其中从替格瑞洛换为氯吡格雷的发生率为26.01％。对PCI术后ACS患者进行为期6个月随访观察发现，与持续服用替格瑞洛患者相比(n=517)，院内及出院后3个月内从替格瑞洛换为氯吡格雷(n=247)增加了患者主要缺血事件(5.67％ vs.2.32％，HR:2.70，95％ CI:1.14-6.37，P=0.02)，联合缺血事件(10.12％vs.5.42％，HR:1.83，95％ CI:1.02-3.29，P=0.04)及综合终点事件(6.88％ vs.3.48％，HR:2.07，95％ CI:1.01-4.27，P=0.05)的发生风险。两组患者在PLATO主要和次要出血事件发生方面无统计学差异，但是从替格瑞洛换为氯吡格雷的患者发生PLATO微小出血事件的风险降低(21.46％vs.30.56％，HR:0.59,95％ CI:0.40-0.87, P=0.008)。
　　结论:在临床真实世界中，经替格瑞洛治疗的ACS患者发生替格瑞洛与氯吡格雷之间换药的情况十分多见。早期将替格瑞洛换为氯吡格雷，尽管能够降低PCI术后ACS患者微小出血事件的发生，但可能增加严重心血管缺血事件的发生风险。
　　第二部分:基于血小板功能和药物基因组学检测的PCI术后ACS患者替格瑞洛个体化抗栓治疗研究
　　目的:在利用基因型和血小板功能检测界定的氯吡格雷不同敏感性的PCI术后ACS患者中，观察替格瑞洛与氯吡格雷抗栓疗效和安全性的差异，以期为个体化抗血小板治疗提供临床应用依据。
　　方法:连续募集2012年1月至2013年6月一直接受氯吡格雷和2014年1月至2015年3月接受替格瑞洛抗血小板治疗的PCI术后ACS患者。上述患者接受CYP2C19*2或*3基因型检测或在服用稳定剂量氯吡格雷2-3天后，行光密度比浊法(LTA)或血栓弹力图法(TEG)血小板功能检测。当患者为CYP2C19LOF（loss of function，包括*2和*3）携带者或HTPR(high on-treatment plateletreactivity，LTA-RPA＞46％或TEG-MAADp＞47mm)时称为氯吡格雷不敏感;当患者为CYP2C19*1/*1携带者或非HTPR时称为氯吡格雷敏感。分别在氯吡格雷敏感性不同的患者中比较12个月随访期内替格瑞洛治疗与氯吡格雷治疗发生临床缺血，出血事件及综合终点事件的差异（具体定义同第一部分）。
　　结果:本部分研究共募集925例PCI术后ACS患者，其中服用替格瑞洛患者232例(25.08％)，一直服用氯吡格雷患者693例(74.92％)。经过logistic校正回归分析发现，在氯吡格雷不敏感患者中（550例），服用替格瑞洛的患者发生主要缺血(9.02％ vs.16.36％，HR:0.4195％CI:0.19-0.88，P=0.02)和联合缺血事件(18.85％ vs.31.54％，HR:0.4595％CI:0.26-0.78，P=0.004)的风险均显著低于服用氯吡格雷患者，而发生联合出血事件(32.79％ vs.9.81％，HR:7.47，95％CI:4.11-13.58，P＜0.001)的风险显著高于服用氯吡格雷患者。在氯吡格雷敏感的患者中(375例)，服用替格瑞洛患者发生联合缺血终点事件(18.18％ vs.26.79％，HR:0.5395％CI:0.28-0.99，P=0.05)的比例明显低于服用氯吡格雷患者;两组患者在主要缺血事件发生方面无差异(9.09％ vs.12.83％ HR:0.5195％CI:0.21-1.27，P=0.15);而服用替格瑞洛患者发生联合出血事件(28.18％ vs.15.09％，HR:2.07，95％CI:1.09-3.96，P=0.03)的比例明显高于服用氯吡格雷患者。在氯吡格雷不敏感的患者中，综合终点事件的发生方面，服用替格瑞洛获益明显优于服用氯吡格雷(11.48％ vs.16.82％，HR:0.56，95％CI:0.16-0.92，P=0.03)。
　　结论:替格瑞洛较氯吡格雷更为强有力的抗栓优势在基因型和血小板功能检测判定为氯吡格雷不敏感的患者中更为显著。基于基因型和血小板功能检测判定氯吡格雷敏感性的差异，对于临床选择替格瑞洛和氯吡格雷的个体化抗血小板治疗具有参考意义。
　　第三部分:ACS患者中ADP诱导的血小板纤维凝块强度(MAADP)与替格瑞洛抗栓疗效及不良事件的关系
　　目的:观察TEG检测的MAADP与替格瑞洛治疗的ACS患者临床终点事件的相关性。
　　方法:连续募集接受稳定剂量替格瑞洛抗血小板治疗的ACS患者。在稳定剂量替格瑞洛治疗3-5天后，通过TEG检测的MAADP评价替格瑞洛的抗血小板反应性。当MAADp＞47mm时判定为HTPR(high on-treatment platelet reactivity，治疗期间高血小板反应性)，MAADp＜31 mm时判定为LTPR(low on-treatmentplatelet reactivity，治疗期间低血小板反应性)。记录6个月随访期内患者临床缺血和出血及替格瑞洛相关呼吸困难的发生情况（具体定义同第一部分）。
　　结果:共有341例服用稳定剂量替格瑞洛的ACS患者入选。MAADP平均值为20.6±12.2％，分布范围从1.2％到72.9％，且呈负偏态分布（高血小板抑制率）。根据HTPR和LTPR的判断阈值，共有15例(4.40％)患者被判定为HTPR，279例(81.82％)患者被判定为LTPR。完成6个月随访的338例(99.12％)患者中，共有9例(9/338，2.66％)患者发生主要缺血终点事件，其中3例(1.09％)被判定为LTPR，2例(4.26％)在治疗窗范围内，4例(26.67％)被判定为HTPR(P＜0.001)。31例(31/338，9.17％)患者发生联合缺血终点事件，其中20例(7.25％)被判定为LTPR，5例(10.64％)在治疗窗范围内，6例(40.00％)被判定为HTPR(P=0.004)。PLATO主要出血共发生在7例患者(7/338，2.07％)中，所有患者均被判定为LTPR。PLATO次要出血共发生在36例(36/338，10.65％)患者中，其中34例(12.32％)被判定为LTPR，仅2例(4.26％)在治疗窗范围内(P=0.04)。替格瑞洛相关呼吸困难发生在73例(73/338，21.60％)患者中，其中64例(23.19％)为LTPR，9(19.15％)例在治疗窗范围内，未发现HTPR患者发生替格瑞洛相关呼吸困难(P=0.02)。
　　结论:MAADP值对于ACS患者中替格瑞洛治疗的抗栓疗效及不良事件的发生具有预测价值。

目录

声明

中英文缩略词表

摘要

前言

第一部分 ACS患者中替格瑞洛和氯吡格雷之间换药的现况和转归分析

材料与方法

结果

讨论

结论

第二部分 基于血小板功能和药物基因组学检测的PCI术后ACS患者替格瑞洛个体化抗栓治疗研究

材料与方法

结果

讨论

结论

第三部分 ACS患者中ADP诱导的血小板纤维凝块强度(MAADP)与替格瑞洛抗栓疗效及不良事件的关系

材料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

综述 P2Y12受体拮抗剂个体化抗血小板治疗的研究进展及展望

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攻读学位期间会议论文发表文章情况

致谢