基于p53-mdm2复合物结构的mdm2小分子阻断剂的设计和合成

摘要

该文根据已知的mdm2-p53复合物晶体结构,通过计算机辅助设计mdm2的阻断剂,得一邓一类取代降冰片烷骨架结构类型的小分子化合物,并根据药物化不理,对目标分子进行了电性 、亲疏水性、氢键位置和空间位阻等方面的变化. 该文以环戊二烯和反丁烯二酸为起始原料经Diels-Alder加成、环氧化、内酯内、酰胺化、羟基的硅醚保护、内酯开环成酰胺、5-endo-羟基成酯、及硅醚保护基的去除、6-exo-羟基成酯、及催化氢解等一系列反应得到了不同的目的物.通过对2DNR图谱分析确证了关键中间体内酯化产物的结构, 并对5-endo-羟基的酰化进行了较详尽的研究.

目录

一.前言

二.关于mdm2的概述及立题依据

(一)mdm2的结构

(二)mdm2与肿瘤的发生

(三)mdm2与p53

(四)不依赖p53的mdm2功能

(五)mdm2与其它蛋白的作用

(六)论文立题依据

三.Mdrn2阻断剂设计

(一)mdm2-p53相互作用模式

(二)基于mdm2-p53相互作用模式的阻断剂分子设计

(三)mdm2与阻断剂相互作用的计算机图形学模拟

(四)小结

四.目标化合物的合成设计

五.目标化合物的合成

(一)Diels-Alder反应及环氧化

(二)内酯化反应及结构确证

(三)羧基酰胺化和羟基硅醚化

(四)内酯的开环反应

(五)5-endo羟基的酰化

(六)硅醚保护基的脱除

(七)6-exo羟基的酰化

(八)苄基保护的脱除：催化氢解

(九)小结

六.总结

七.实验部分

化合物结构一览表

参考文献

附表

致谢

图谱