（一）基于p53-mdm2复合物结构的mdm2小分子阻断剂的设计、合成和生物学活性评价;（二）过碘酸钠去硅醚保护基方法及机理的研究

摘要

p53-mdm2复合物的空间晶体结构已经清楚,p53的17~125位氨基酸是二者结构的关键.该论文通过mdm2-p53的复合物晶体结构,剖析了二者的相互作用,确定了药效团模型.该论文根据上述所得信息,计算机辅助设计并合成了一系列的柔性骨架的小分子化合物,用分子对接研究了目的化合物的设计依据.该文共合成87个化合物,其中69个未见报道,包括38个目的化合物.所有目的化合物和部分中间体的结构都经<'1>H NMR,MS,元素分析或HRMS分析确证.该论文研究了在THF-H<,2>O中过碘酸钠可以在室温或者较低温度下脱去硅醚保护基的方法.硅醚保护基包括TBDMS,TIPS,TMS,TES,TIBS,TPS等.对反应条件和底物适用范围进行了研究,进行试验的底物包括Taxane、β-内酰胺类化合物、含有α-羟基酮和邻氨基醇的化合物以及含有酚羟基的芳香化合物,发现此方法适用于脂肪羟基,不能脱去芳香羟的保护基;并对反应机理进行了探讨.结论:过碘酸钠脱除硅醚保护基是一种条件温和、收率高、适用底物范围广的去硅醚保护的方法.

目录

第一部分：基于p53-mdm2复合物结构的mdm2小分子阻断剂的设计、合成和生物学活性评价

摘要

Abstract

第一章前言

第二章研究背景

1mdm2结构

2p53、mdm2和肿瘤的关系

3mdm2和p53蛋白的作用位点

4mdm2和p53蛋白之间的负反馈调节

5mdm2和p53蛋白相互作用抑制剂的研究

6前景展望

第三章小分子mdm2阻断剂的结构设计

1小分子阻断剂结构设计的原则和依据

2小分子阻断剂的基本结构和结构改造

3小结

第四章小分子mdm2阻断剂的合成

4.1小分子mdm2阻断剂的合成

4.2合成结果和讨论

4.3小结

4.4目标化合物列表

第五章生物学活性评价

5.1分子水平测试化合物和mdm2蛋白的结合作用

5.2细胞水平测试化合物对肿瘤细胞生长的抑制作用

5.4化合物11和27诱导细胞后凋亡信号的检测

5.5细胞形态学观察

5.6小结

总结

化合物结构一览表

参考文献

实验部分

光谱数据

第二部分：过碘酸钠去硅醚保护基方法及机理的研究

摘要

Abstract

第一章前言

第二章实验设计

2.2反应适用的硅醚保护基范围和反应条件的研究

2.3反应底物范围的研究

2.4反应机理的研究

第三章结果和讨论

3.1反应条件的研究

3.2反应底物范围的研究

3.3反应机理的研究

3.4结论

总结

化合物结构一览表

参考文献

实验部分

光谱数据

致谢

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