死亡受体4基因启动子区功能性遗传变异与肺癌易感性相关

摘要

背景和目的:肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)特异性引发肿瘤细胞凋亡的特性受到了研究人员的广泛关注。本研究探讨TRAIL及其受体基因单核苷酸多态(single nucleotide polymorphism，SNP)对汉族人群肺癌发生发展的影响以及与之有关联的SNP的生物学功能。 方法:我们根据NCBI和HapMap SNP数据库信息，选择有潜在功能改变的13个SNP进行研究。关联分析采用两阶段病例-对照研究方法，先期研究在小样本量的肺癌病例(n=323)和对照(n=331)中进行，然后在大样本量的病例(n=1304)和对照(n=1491)中验证先期研究中发现有关联的SNP。以多变量logistic回归计算的比值比(OR)及其95％可信区限(CI)评估SNP与肺癌风险的关联。以双荧光素酶报告基因实验和凝胶迁移率变动实验检测基因启动子区SNP对基因转录功能的影响。统计学检验均为双侧检验，P<0.05为差异有显著性。 结果:小样本前期病例-对照分析表明，在所研究的13个SNP中，只有DR4基因启动子区的-972A→G和-397C→A多态与肺癌发病风险相关。在大样本量验证中，我们发现-397 SNP 3种基因型频率分布在肺癌病人组和对照组有显著差异，病人中-397AA基因型频率显著高于对照(16.1％比8.9％，P<0.001)。与携带-397CC基因型者比较，携带-397AA基因型者患肺癌的风险增加到1.94倍(95％CI=1.51-2.51,P<0.001)；然而携带-397CA基因型者的肺癌发病风险并不增加(OR=1.06，95％CI=0.90-1.25，P=0.495)。分层分析表明，吸烟和-397AA基因型之间存在高于相乘的交互作用。虽然大样本量验证未发现-972 SNP与肺癌发生风险相关，但单体型分析显示该两个SNP在单体型范畴有协同作用。测序发现DR4启动子区存在5个变异等位基因频率>5％的SNP，即-1501G→A、-1262G→T、-972A→G、-441T→A和-397C→A，其中-1501G→A在NCBI SNP库中未有记载，-1262G→T和-972A→G、-441T→A和-397C→A处于完全连锁不平衡。功能实验表明，含-397A的单体型驱动的基因转录活性显著低于含-397C的单体型；-397A等位基因与核蛋白结合的亲和力低于-397C等位基因，但结合的是何种核蛋白还有待阐明。 结论: DR4基因启动子区存在-397C→A功能性多态，可能降低DR4表达水平，从而增加携带者对肺癌的遗传易感性。

目录

摘要

前言

第一部分 TRAIL及其受体遗传变异与肺癌易感性的研究

引言

材料与方法

结果

讨论

第二部分 死亡受体4基因启动子区遗传变异及其生物学功能研究

引言

材料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

文献综述 TRAIL及其受体与肿瘤

致谢

个人简历