昂丹司琼等四种化学药物中微量杂质的鉴定与合成

摘要

药品的杂质研究工作是贯穿于新药及仿制药研究过程始终的一个重要环节，对于保障药品质量安全起到了至关重要的作用。
　　 为解决杂质对照品来源困难的问题，本论文对临床上常用的四种化学药物中的7个微量杂质进行了合成研究，通过简便可行的路线合成了昂丹司琼有关物质B、氨氯地平有关物质D、孕二烯酮的两个杂质和左炔诺孕酮的三个杂质。
　　 昂丹司琼有关物质B为盐酸昂丹司琼合成过程中产生的一个杂质。本论文以4,4’-二氨基二苯甲烷为原料，经过重氮化、还原、与1,3-环己二酮缩合、Fischer环合、甲基化、与多聚甲醛进行羟醛缩合、与2-甲基咪唑进行Michael加成共6步反应合成了盐酸昂丹司琼有关物质B，总收率2.5％。
　　 氨氯地平有关物质D为氨氯地平在生产和放置过程中因被氧化产生的一个杂质，本论文以四醋酸铅为氧化剂对氨氯地平进行氧化，产物粗品与醋酸成盐，再用异丙醚重结晶而得到氨氯地平有关物质D的醋酸盐，收率56.7%。
　　 ZP003-S008和ZP003-S009为孕二烯酮原料药中分离出的两个微量杂质，本论文以15α-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3,17-二酮为原料，经过3位羰基缩酮化、乙炔化和水解3步得到ZP003-S009,收率12.1%;ZP003-S008由ZP003-S009进行乙酰化而得到，收率72.9%。
　　 ZP001-S020、ZP001-S021和ZP001-S022为左炔诺孕酮合成过程中其中间体6位被氧化而引入的三个杂质，本论文以左炔诺孕酮为原料，经3位酮羰基半缩酮化、间氯过氧苯甲酸钠氧化而得到ZP001-S021和ZP001-S022，收率分别为9.1%和27.2%。ZP001-S020由ZP001-S021和ZP001-S022通过氯铬酸吡啶盐氧化而得，收率40.0%。
　　 所有目标化合物经MS、NMR进行结构确证，并经HPLC进行纯度测定，纯度均大于98%。