中国冠心病患者介入术后血小板高反应性的相关危险因素分析

摘要

本文主要从以下几部分进行论述：
　　第一部分 PEAR1基因多态性对中国冠心病患者介入术后血小板反应性的影响研究
　　目的:探讨分析编码PEAR1蛋白的PEAR1基因多态性对服用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗的中国冠心病患者冠脉介入术后血小板反应性的影响。
　　方法:本研究纳入2011年11月至2013年3月于我院行经皮冠状动脉介入术的冠心病患者，所有患者均服用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗。利用血栓弹力图法检测二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)刺激下的血小板反应性，结果记录为血小板聚集抑制率(inhibition of platelet aggregation，IPA)。IPA小于30％定义为治疗下血小板高反应性(high on-treatment platelet reactivity，HTPR);IPA大于70％定义为治疗下血小板低反应性(low on-treatment plateletreactivity，LTPR)。依据血小板反应性将患者分为HTPR组和LTPR组，采用病例对照研究模式分析基因多态性对血小板反应性的影响。依据已发表文献报道和人类基因组单倍体型网站(HAPMAP，http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/)，利用Haploview4.2软件筛选出本研究待分析的PEAR1基因单核苷酸多态性位点(singlenucleotide polymorphism，SNP)。利用改良的多重链接酶检测反应测定PEAR1基因SNPs的分型，比较SNPs次要等位基因在HTPR和LTPR两组间携带频率的差异。
　　结果:204名患者存在血小板高反应性，201名患者存在血小板低反应性。基于文献报道和HAPMAP分析结果，共16个PEAR1 SNPs纳入本研究进行基因分型。16个SNPs中发现有5个SNP与ADP刺激下的血小板聚集显著相关。单因素分析发现在显性模型中rs11264580的C次要等位基因(p=0.033)，rs2644592的G次要等位基因(p=0.048)，rs3737224的T次要等位基因(p=0.033)、rs41273215的T次要等位基因(p=0.025)以及单倍体型分析中C-G-T-T-C(p=0.034)在HTPR组携带率显著高于LTPR组，表明与血小板高反应性显著相关;在隐性模型中rs57731889 TT纯合子基因型(p=0.009)以及单体型分析中T-A-C-C-T(p=0.009)在LTPR组携带率显著高于HTPR组，表明与血小板低反应性显著相关。使用logistic多因素回归模型校正混杂因素进一步分析后显示rs41273215的T次要等位基因(p=0.038)是血小板高反应性的一个独立预测因子，而rs57731889的TT纯合子(p=0.003)则是血小板低反应性的独立预测因子。
　　结论:(1) PEAR1基因多态性与中国冠心病患者ADP刺激下的血小板反应性密切相关;(2)PEAR1基因多态性的不同位点对血小板功能的影响明显不同;(3)rs41273215导致血小板高反应性，rs57731889导致血小板低反应性。
　　第二部分 PEAR1基因多态性对中国急性心肌梗死患者介入术后1年临床预后的影响研究
　　目的:探讨分析编码PEAR1蛋白的PEAR1基因多态性对中国急性心机梗死患者冠状动脉介入术后1年的临床预后影响。
　　方法:本研究纳入2011年11月至2013年3月于我院行冠状动脉介入术的急性心肌梗死患者，所有患者均服用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗。本课题组前期工作中发现的与血小板高反应性相关的PEAR1基因单核苷酸多态性位点(singlenucleotide polymorphism, SNP)被纳入本研究中，以探讨它们对临床预后的影响，由于本研究为探索性研究，故SNP的P值只要小于0.1即被纳入。利用改良的多重链接酶检测反应测定PEAR1基因SNPs的分型。术后通过再入院记录、门诊及电话进行12个月的临床随访，随访事件包括全因死亡，心原性死亡，心肌梗死，非计划血运重建和支架内血栓。复合缺血事件定义为包括心原性死亡、心肌梗死、非计划血运重建和支架内血栓的复合临床终点。
　　结果:依据纳入排除标准，共647名急性心肌梗死患者被纳入本研究。依据课题组前期研究结果，6个与血小板高反应性相关的PEAR1 SNPs: rs11264580、rs2644592、rs3737224、rs41273215、rs56260937、rs822442被纳入本研究。在1年随访中，共66人(10.2％)发生不良临床事件:全因死亡8例(1.2％)、心原性死亡4例(0.6％)，心肌梗死6例(0.9％)，因缺血驱动的血运重建61例(9.4％)，未随访到发生支架内血栓事件。在隐性模型分析中，相较主要等位基因携带者，rs56260937次要等位基因TT纯合子携带者发生因缺血驱动的血运重建发生率显著增高(16.7％ vs8.6％，P=0.034)。进一步使用多因素Cox回归分析校正混杂因素后，结果表明rs56260937是血运重建的独立危险因素(HR=2.09，95％CI1.07-4.06，p=0.031)。
　　结论:(1) PEAR1基因多态性与中国急性心肌梗死患者介入术后1年的临床预后显著相关;(2) rs56260937次要等位基因TT纯合子基因型显著增加血运重建事件发生率;(3)进行PEAR1基因检测，未来有可能用于指导临床个体化抗血小板治疗，以期改善患者临床预后。
　　第三部分 急性冠状动脉综合征患者血小板高反应性的临床风险评分构建
　　目的:研究旨在利用临床常用指标，筛选出与血小板高反应性相关的临床危险因素，并构建血小板高反应性临床风险评分。该评分的构建将有助于临床医师对患者血小板反应性做出快速全面评估，从而给予针对性的个体化抗血小板治疗。
　　方法:本研究纳入2013年1月至2013年12月在中国医学科学院阜外医院接受经皮冠状动脉介入术且服用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗的急性冠状动脉综合征患者。利用血栓弹力图检测二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)刺激下的血小板反应性。血小板高反应性定义为ADP刺激下的血小板-纤维蛋白凝块强度（MAADP）大于47毫米。纳入临床常用指标，采用单因素和多因素logistic回归分析，筛选出与血小板高反应性独立相关的危险因素。对于连续性临床变量，在分析前，依据临床常用界值将其转换为二分类变量。筛选出的与血小板高反应性独立相关(P＜0.05)的临床危险因素被纳入风险评分模型，并依据比值比(OR)大小对临床因素进行赋分，由此构建风险评分。对纳入本研究的患者追踪随访介入术后2年不良心脑血管事件包括全因死亡，心原性死亡，心肌梗死，非计划血运重建、支架内血栓和脑卒中。
　　结果:依据纳入排除标准，共2511例行经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征患者纳入本研究。共有781名(31.10％)患者存在血小板高反应性。单因素和多因素logistic回归分析显示共有五个临床因素与血小板高反应性独立相关，并依据OR值大小进行相应赋分:肾功能减低(Scr＞133umol/L，OR=3.06，95％CI1.28-7.32)赋3分;女性(OR=2.84，95％CI2.24-3.59)赋2分;糖尿病(OR=1.61，95％CI1.33-1.95)赋1;血小板增多(＞300×109，OR=1.55，95％CI1.07-2.25)赋1分;使用质子泵抑制剂(OR=1.25.95％CI1.02-1.53)赋1分;由此构建了0-8分的血小板高反应性临床风险评分。依据患者得分，将患者分为低危组0-2分、中危组3-5分和高危组6-8分。三组血小板反应性(TEG-MAADP)分别为33.88±17.75mm，45.69±17.05mm和50.90±17.80mm;分别有587(26.95％)，192(58.18％)和2(66.67％)例患者存在血小板高反应性，三组间存在显著差异(P＜0.001)。但研究结果显示无论是单一事件还是复合临床终点主要不良心脑血管事件的发生率在三组间均无显著差异。
　　结论:(1)临床因素是导致血小板高反应性的重要原因之一，临床风险评分越高的患者越有可能表现出血小板高反应性;(2)临床风险评分有助于快速识别可能存在血小板高反应性患者，从而指导个体化抗血小板治疗，且无需额外检测、花费;(3)本研究构建的临床风险因素评分仅能够有效地预测血小板高反应性，对介入术后2年的临床不良事件不能进行有效预测。

目录

缩略语表

第一部分 PEAR1基因多态性对中国冠心病患者介入术后血小板反应性的影响研究

摘要

前言

研究对象与方法

结果

讨论

结论

参考文献

第二部分 PEAR1基因多态性对中国急性心肌梗死患者介入术后1年临床预后的影响研究

摘要

前言

研究对象与方法

结果

讨论

结论

参考文献

第三部分 急性冠状动脉综合征患者血小板高反应性的临床风险评分构建

摘要

前言

研究对象与方法

结果

讨论

结论

参考文献

文献综述 个体化抗血小板治疗的研究进展

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