基于放射组学与机器学习的非小细胞肺癌EGFR突变、ALK重排及获得性耐药EGFR T790M突变预测研究

摘要

目的:1.探讨基于胸部CT图像的纹理特征、形态特征及临床特征在预测非小细胞肺癌(NSCLC)表皮生长因子受体(EGFR)突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排中的作用;2.开发基于胸部CT图像的放射组学参数和临床特征,用于预测NSCLC患者ALK重排状态的机器学习模型;3.探讨基于CT放射组学参数和临床信息的深度学习组合模型预测NSCLC患者EGFR突变状态及区分EGFR ex19del与L858R外显子突变的可行性。4.探讨基于胸部CT图像和临床特征的深度学习预测NSCLC患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKI)治疗失败后获得性耐药T790M突变状态的可行性。方法:1.对诊断为NSCLC并检测了 EGFR基因突变和ALK重排的242例患者胸部CT扫描图像进行了研究。分析了患者的胸部CT图像的9个形态学特征,CT图像上提取了12个肿瘤纹理特征。Logistic回归分析用于确定常规形态特征和纹理参数对EGFR突变和ALK重排的预测价值。2.回顾性分析193例NSCLC患者,ALK重排阳性者68例,阴性者125例。从非增强CT扫描图像中提取157个放射学特征,收集8个临床特征。对五个机器学习模型进行了评估。根据放射组学特征,临床特征及其融合的模型预测非小细胞肺癌ALK突变并比较各种模型的预测效能。3.回顾性分析735例检测了 EGFR基因突变的NSCLC患者,收集临床资料,人工勾画胸部CT肿瘤病灶兴趣区(ROI),提取放射组学特征及深度学习特征。随机取训练组,验证组及测试组,并分别计算了各种模型预测效能。4.回顾性分析了 77例对EGFR-TKI耐药接受再活检的NSCLC患者治疗前胸部CT。再活检方法包括CT引导的经皮肺穿刺活检、支气管内超声或支气管纤维镜引导的活检、超声引导的淋巴结活检、胸膜液分析、其他实体器官活检和脑脊液分析。计算无进展生存期(PFS),从EGFRTKI治疗前的胸部CT图像构建深度学习模型预测获得性耐药EGFRT790M突变。结果:1.在242例患者中,EGFR患者128例,ALK重排患者37例,EGFR突变和ALK重排阴性患者77例。ALK重排与患者年龄小,病灶大,边界光滑,实性肿块和10个纹理参数有显著相关性(P=0.000-0.015)。EGFR ex19del突变与毛刺,胸膜回缩,Auto-Correlate有相关性(p=0.002-0.004)。EGFR L858R突变与年龄、边界光滑、Auto-Correlate有显著相关性(P=0.025-0.046)。多元logistic回归分析显示临床特征,常规CT特征和纹理参数可以预测ALK重排,AUC=0.901(P<0.0001)。2.SVM 模型最高 AUC=0.914,临床特征模型 AUC=0.735(95%CI 0.566-0.863)。基于 CT 图像的 ML 预测模型 AUC=0.890(95%CI 0.778-0.971)。基于CT图像和临床特征的ML融合模型预测ALK重排状态,比仅基于临床信息或CT图像组学模型表现更好,AUC为0.914(95%CI 0.804-0.893)。3.我们构建了 Modelclinical,Modelradiomic,ModelCNN,Modelradiomic+clinical 和ModelCNN+radiomic+clinical 预测 NSCLC 患者 EGFR 突变及区分 EGFR ex19del,L858R 外显子突变。在预测模型中,Modelradiomic,ModelCNN,Modelradiomic+clinical和 ModelCNN+radiomic+clinical 模型都能准确预测 EGFR 突变,ModelCNN+radiomic+clinical AUC值最高为0.801;在区分EGFR ex19del和L858R外显子突变中,Model CNN+radiomic测试组AUC最高值为0.775。4.通过再活检发现45例(58.4%)患者获得性耐药T790M突变阳性。获得性耐药T790M突变阳性患者PFS大于阴性患者(P<0.001),基于EGFR TKI治疗前胸部CT深度学习预测获得性耐药EGFR T790M突变ROC曲线下面积AUC值为0.779。结论:1.NSCLC患者的ALK重排的胸部CT纹理特征和CT形态特征与分子基因突变有关。2.基于胸部CT图像ML的分类模型融合临床信息可以准确地预测ALK重排状态。3.非侵入性的深度学习模型和基于放射组学的模型都可以准确的预测EGFR突变状态;融合模型是更有效、更可靠的预测模型,并优化了预测EGFR突变状态的方法。4.非小细胞肺癌患者在第一代或第二代EGFR TKI治疗发生耐药后,基于胸部CT的深度学习可能有助于预测获得性耐药EGFR T790M突变状态。

目录

摘要

ABSTRACT

前言

1 肺癌的流行病学

2 致癌驱动基因的生物学研究

3 致癌驱动基因检测方法

4 肺癌分期

5 肺癌治疗

6 放射组学和深度学习在肺癌诊断的应用

第一部分 基于胸部CT纹理特征、图像形态特征及组合模型预测非小细胞肺癌患者EGFR突变及ALK重排状态的初步研究

1.1 引言

1.2 材料和方法

1.3 结果

1.4 讨论

1.5 结论

第二部分 应用临床特征和基于CT图像的机器学习融合模型预测非小细胞肺癌患者间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排状态的研究

2.1 引言

2.2 材料和方法

2.3 结果

2.4 讨论

2.5 结论

第三部分 基于CT图像的深度学习预测非小细胞肺癌患者EGFR基因突变及区分ex19del和L858R突变的应用研究

3.1 引言

3.2 材料和方法

3.3 结果

3.4 讨论

3.5 结论

第四部分 基于CT图像的深度学习预测非小细胞肺癌EGFR-TKI治疗后获得性耐药T790M突变的研究

4.1 前言

4.2 材料和方法

4.3 结果

4.4 讨论

4.5 结论

全文总结

参考文献