盐酸非索非那定和盐酸氟西汀冻干口崩片的研究

摘要

口崩片在服用时不必用水，无需咀嚼，仅靠口腔中唾液便可快速崩解，直接吞咽入胃，可显著提高患者用药的依从性和治疗效果。冻干口崩片更因其富含孔隙及可溶性基质而具有崩解迅速和口感良好的优势。盐酸非索非那定(FEX)在临床上主要用于治疗过敏性鼻炎、特发性慢性荨麻疹等，其口崩片在美国已上市，但国内尚属空白。盐酸氟西汀(Flu)是临床上治疗抑郁症的一线药物，已有分散片制剂，但其口崩片在国内外均未批准上市。这两种药均具有强烈苦麻味，本论文的目的是研究和开发具有良好口感的口腔崩解片，为临床应用提供多样化的剂型选择。主要包括以下内容:
　　1、掩味方法的筛选:分别采用卡波姆络合法、HP-β-CD包合法、丙烯酸树脂微囊法，以苦味掩盖和药物溶出为考察指标，对FEX进行掩味，结果表明，丙烯酸树脂微囊法可以达到良好的掩味效果和溶出度;FEX和Flu分别以丙烯酸树脂EPO和L100-55为掩味材料时结果最好。
　　2、冻干口崩片的处方工艺及制剂学研究:以口崩片的外观性状、崩解时间、分散均匀性等为考察指标，采用单因素实验对基质、冻干保护剂和溶质质量分数等进行了筛选和优化，结果显示，以1％水解明胶为基质，甘露醇为冻干保护剂，溶质的质量分数为16％时，可得到外观洁白完整、崩解快速的FEX冻干口崩片;以1％明胶-黄原胶(4∶1)混合胶为基质，以PEG6000为助溶剂时，可得到含量均匀、溶出快速的Flu冻干口崩片。采用XRD对冻干口崩片进行表征，结果显示，FEX的掩味粉末制成冻干口崩片后，药物晶型没有发生改变;Flu的掩味粉末制成冻干口崩片后，药物特征峰消失，药物变成无定型或者被完全包裹。体外溶出测定结果显示，两种药物的冻干口崩片与普通口崩片（压制）相比，药物溶出度均有显著提高。
　　3、冻干口崩片的稳定性研究:分别对FEX和Flu冻干口崩片进行影响因素和加速试验，结果表明两种药物的冻干口崩片稳定性良好，药物含量、有关物质和溶出度均符合要求，质量稳定。
　　4、冻干口崩片的质量研究:采用HPLC分析方法分别对两种药物的冻干口崩片进行含量测定和溶出度测定，参照美国USP和中国药典有关标准对冻干片进行质量控制研究，结果表明，两种药物的冻干口崩片外观洁白平整、30 s内崩解、30 min溶出度大于85％、含量均匀度好、有关物质等均符合规定。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 药物简介

1．1．1 盐酸非索非那定

1．1．2 盐酸氟西汀

1．2 口腔崩解片概述

1．3 冷冻干燥概述

1．3．1 冷冻干燥技术原理

1．3．2 冻干口崩片的优势

1．3．3 适合冷冻干燥的药物

1．3．4 冻干片的几种类型

1．3．5 冻干口崩片的成型工艺

1．3．6 冷冻干燥操作过程

1．3．7 包装

1．4 掩味技术概述

1．4．3 常用掩味方法介绍

1．5 助溶技术

1．6 课题的研究内容

第二章 盐酸非索非那定冻干片的制备

2．1 实验试剂和仪器

2．1．1 实验试剂

2．1．2 实验仪器

2．2 原辅料相容性试验

2．3 处方筛选和优化

2．3．1 基质的筛选

2．3．2 明胶溶液浓度的筛选

2．3．3 冻干保护剂的筛选

2．3．4 溶质质量分数的筛选

2．3．5 冻干片体积的筛选

2．3．6 抗氧化剂的选择

2．3．7 矫味剂的选择

2．3．8 润滑剂的选择

2．4 掩味方法的筛选

2．4．1 离子络合法

2．4．2 环糊精包合法

2．4．3 微囊法

2．4．4 掩味效果评价

2．4．5 体外溶出测定

2．4．6 丙烯酸树脂的确定

2．4．7 掩味粉末SEM结果分析

2．5 溶出度的测定

2．5．1 溶出介质

2．5．2 溶出度测定方法

2．5．3 与普通口崩片溶出比较

2．6 冻干片XRD结果分析

2．7 本章小结

第三章 盐酸氟西汀冻干片的制备

3．1 实验试剂和仪器

3．1．1 实验试剂

3．1．2 实验仪器

3．2 处方前处理

3．3 Flu掩味方法的筛选

3．3．1 溶剂蒸发法

3．3．2 熔融法

3．3．3 微囊法

3．3．4 掩味粉末SEM结果分析

3．4 冻干片的制备

3．4．1 初步成型

3．4．2 助悬剂用量确定

3．4．3 助溶剂的选择

3．5 溶出度的测定

3．5．1 溶出介质的选择

3．5．2 溶出度测定方法

3．5．3 冻干片与普通口崩片的溶出比较

3．6 冻干片XRD结果分析

3．7 本章小结

第四章 冻干片的稳定性考察

4．1 实验试剂和仪器

4．1．1 实验试剂

4．1．2 实验仪器

4．2 FEX冻干片影响因素试验

4．3 FEX冻干片加速试验

4．4 Flu冻干片影响因素试验

4．5 Flu冻干片加速试验

4．6 本章小结

第五章 冻干片的质量研究

5．1 实验试剂和仪器

5．1．1 实验试剂

5．1．2 实验仪器

5．2 FEX冻干片的质量研究

5．2．1 外观性状

5．2．2 崩解时限的检查

5．2．3 含量测定

5．2．4 有关物质检查

5．2．5 FEX冻干片质量标准

5．3 盐酸氟西汀冻干片质量检查

5．3．1 外观性状

5．3．2 崩解时限的检查

5．3．3 含量测定方法

5．3．4 冻干片有关物质检查

5．3．5 Flu冻干片质量标准

5．4 本章小结

第六章 总结及建议

参考文献

致谢

研究成果及发表的学术论文

导师与作者简介