盐酸氟西汀口崩片的研究

摘要

盐酸氟西汀(Flu)是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，是临床上治疗抑郁症的首选药物，该药由美国礼来公司研制开发，1987年获得FDA批准进入美国市场。目前，经典的Flu剂型多为口服制剂，应用最多的为礼来公司开发的百忧解（胶囊剂、片剂、溶液剂）。口腔崩解片因其在口腔中仅靠唾液就可快速崩解，可显著提高患者用药的依从性和治疗效果，近年来受到广泛关注。但由于Flu原料药又苦又麻，口感极差，至今其口腔崩解片剂在国内外均未批准上市。本研究旨在对Flu的口腔崩解片剂进行研究开发，主要研究内容包括:Flu的掩味，口崩片的处方工艺研究，制剂稳定性考察，口崩片的质量研究及质量标准的制定。
　　(1)Flu的掩味:以药物溶出度和掩味效果为考察指标，分别采用环糊精包合物法、药物-离子交换树脂复合物法、溶剂挥发形成固体分散体法和丙烯酸树脂沉淀法对Flu掩味，结果显示采用丙烯酸树脂沉淀法制备掩味粉末，工艺简便易行，药物回收率高，药物溶出快，掩味效果良好。采用单因素实验优化掩味粉末的处方及制备过程，最终定为:采用丙烯酸树脂为掩味材料，掩味材料∶Flu=1∶1，沉淀助剂用量2％。扫描电镜(SEM)、粉末X-射线衍射(XRD)及红外(FTIR)图谱显示Flu经掩味处理后，药物晶体状态发生改变;XRD图谱中晶体衍射峰消失，呈现无定型状态，红外光谱中药物分子的仲胺基团特征峰钝化减弱，药物-聚丙烯酸树脂间可能存在分子间相互作用;据此推测丙烯酸树脂上的羧酸与药物的仲胺形成复合物后，树脂链段将药物的苦味基团包绕其中，药物苦味得以被遮掩。
　　(2)Flu口崩片的处方工艺研究:采用湿法制粒法制备Flu口崩片，经过筛选得到最优处方:片重400mg，含有3％SDS的1％PVPk-30水溶液为粘合剂，5％L-HPC和10％PVPP为崩解剂，适量甜味剂。自制的Flu口崩片清凉微甜，无砂粒感，在口腔中可迅速崩解(＜60s)，在0.1mol/LHCl中15min的累积溶出达90％。
　　(3)Flu口崩片的稳定性考察:影响因素试验和加速试验结果显示Flu口崩片的药物含量和药物溶出均无明显变化，有关物质含量符合规定，表明自制口崩片稳定性良好。
　　(4)Flu口崩片的质量研究及质量标准的建立:建立了含量及有关物质测定的高效液相色谱法及溶出测定的紫外分光光度法，方法学研究结果表明两种分析方法专属性良好、回收率高、灵敏准确。在此基础之上，制定了Flu口崩片的质量标准。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 抑郁症及其治疗药物

1．2 盐酸氟西汀概述

1．2．1 基本信息

1．2．2 理化性质

1．2．3 作用机制

1．2．4 研究进展

1．3 药物不良味觉产生的机制

1．4 药物掩味方法

1．4．1 添加矫味剂

1．4．2 包衣

1．4．3 制备包合物

1．4．4 制备固体分散体

1．4．5 制备微囊或微球

1．4．6 制备药物树脂

1．4．7 添加麻痹剂或苦味阻滞剂

1．4．8 盐酸氟西汀的掩味

1．5 药物掩味效果评价方法

1．6 口崩片及其制备方法

1．7 课题研究的目的和思路

第二章 盐酸氟西汀的分析方法及处方前研究

2．1 实验材料及仪器

2．1．1 实验材料

2．1．2 实验仪器

2．2 盐酸氟西汀处方前理化性质探究

2．2．1 Flu紫外分光光度法测定方法的建立

2．2．2 盐酸氟西汀水中平衡溶解度的测定

2．2．3 盐酸氟西汀苦麻味阈值的测定

2．3 本章小结

第三章 盐酸氟西汀掩味方法研究

3．1 实验材料及仪器

3．1．1 实验材料

3．1．2 实验仪器

3．2 掩味效果的评价

3．3 掩味方法的筛选

3．3．1 添加矫味剂

3．3．2 制备包合物进行掩味

3．3．3 用离子交换树脂进行掩味

3．3．4 制备固体分散体进行掩昧

3．3．5 沉淀法制备掩味粉末

3．4 各种掩味方法的比较

3．5 掩味方法的优化

3．5．1 药物与载体比例的确定

3．5．2 水浴温度的确定

3．5．3 沉淀助剂加入量的确定

3．5．4 水量的确定

3．5．5 添加顺序的确定

3．5．6 载体材料状态的确定

3．6 掩味粉末的验证

3．6．1 扫描电子显微镜(SEM)

3．6．2 X-射线衍射(XRD)

3．6．3 傅里叶变换红外光谱(FTIR)

3．7 本章小结

第四章 盐酸氟西汀口崩片制备及稳定性考察

4．1 实验材料及仪器

4．1．1 实验材料

4．1．2 实验仪器

4．2 盐酸氟西汀口崩片处方工艺的探究

4．3 盐酸氟西汀口崩片与对照制剂溶出的比较

4．4 影响因素试验

4．5 加速试验

4．6 本章小结

第五章 盐酸氟西汀口崩片的质量研究

5．1 实验材料及仪器

5．1．1 实验材料

5．1．2 实验仪器

5．2 盐酸氟西汀口崩片有关物质测定

5．2．1 有关物质测定的色谱条件

5．2．2 系统适用性试验

5．2．3 专属性试验

5．2．4 有关物质测定方法

5．3 盐酸氟西汀口崩片含量测定

5．3．1 含量测定的色谱条件

5．3．2 方法学验证

5．3．3 含量的测定

5．4 盐酸氟西汀口崩片溶出度测定

5．4．1 溶出介质的选择

5．4．2 溶出条件的确定

5．4．3 溶出的测定

5．5 质量检查

5．5．1 含量均匀度检查

5．5．2 崩解时限检查

5．6 盐酸氟西汀口崩片质量标准

5．7 本章小结

第六章 总结及建议

参考文献

致谢

研究成果及发表的学术论文

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