组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗复发/难治急性T淋巴细胞白血病的临床和分子机制研究

摘要

目的：急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)是一种以不成熟T细胞在骨髓中浸润为特征的造血系统恶性肿瘤。尽管成人完全缓解率达到90%，但只有40%的患者长期存活。几乎一半的患者在一年内经历了复发。复发/难治性T-ALL患者的完全缓解（CR）率为30-50%，5年总生存率仅有10-20%，预后极差。因此，提高复发/难治性T-ALL患者CR率至关重要。西达本胺是一种新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可调节细胞组蛋白乙酰化水平，并通过多种机制发挥抗肿瘤作用，临床主要用于治疗复发性、难治性外周T细胞淋巴瘤，效果良好。然而西达本胺在复发/难治性T-ALL中的应用尚未见报道，本研究旨在探讨西达本胺联合化疗治疗复发/难治性T-ALL的可行性，并研究西达本胺体外抑制T-ALL白血病细胞的关键分子学机制。　　方法：回顾分析了我院28例复发/难治性T-ALL患者，接受西达本胺联合化疗的诱导治疗的临床资料，评估了这一新疗法的近期、远期疗效和不良反应。采用不同浓度西达本胺在体外作用T-ALL细胞，检测药物对T-ALL细胞增殖、凋亡和细胞周期的影响。利用转录组测序（RNA-seq）、实时定量PCR（RT-qPCR）、Western Blot和慢病毒载体基因沉默技术研究西达本胺作用T-ALL白血病细胞的关键分子机制。　　结果：1.采用西达本胺联合化疗方案，1疗程完全缓解（CR）率为57.2%，部分缓解（PR）率为10.7%，总有效率（OOR）为67.9%。患者1年和3年总生存（OS）率分别为56.3%和37.5%，1年和3年无事件生存（EFS）率分别为42.2%、27.4%。　　2.体外实验证实西达本胺可显著抑制T-ALL细胞系JURKAT、MOLT-4细胞增殖，同时诱导凋亡和细胞周期阻滞。　　3.西达本胺作用T-ALL白血病细胞使HDAC3蛋白表达降低，进而使酪氨酸激酶JAK-STAT信号通路被抑制，TYK2、STAT1、pSTAT1表达降低，BCL2表达下降，P21表达升高。　　4.采用TYK2shRNA慢病毒载体沉默TYK2基因表达后，T-ALL细胞增殖减弱，凋亡增加，细胞周期阻滞。STAT1、pSTAT1表达降低，BCL2表达下降，P21表达升高。　　结论：1.组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺联合化疗方案是治疗复发/难治性急性T淋巴细胞白血病的一种新的安全有效的诱导治疗策略。　　2.西达本胺可显著抑制急性T淋巴细胞白血病细胞增殖，诱导细胞凋亡和周期阻滞。　　3.转录组测序和体外实验证实西达本胺可使T-ALL白血病细胞HDAC3蛋白表达降低，抑制酪氨酸激酶TYK2-STAT1信号通路，　　4.通过抑制酪氨酸激酶TYK2-STAT1信号通路可抑制急性T淋巴细胞白血病细胞增殖，并诱导凋亡和细胞周期阻滞。

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