扶正化瘀胶囊/片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效观察研究

摘要

肝纤维化(Hepatic Fibrosis，HF)为慢性乙型肝炎发展到肝硬化的必经阶段，已有实验证实，肝纤维化甚至早期肝硬化均是可逆的，因此，抗肝纤维化治疗在慢性乙型肝炎的治疗中至关重要。目前国际上主要是通过抑制乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)复制，减少肝脏炎症来控制肝纤维化，缺乏直接作用于肝纤维化的功效。中药方面能够从多途径、多靶点、多层次去遏制肝纤维化进程，但单纯使用中药治疗缺乏对HBV的有效抑制，并不能从根源上解决问题。所以，中医药与抗病毒药物联合使用治疗慢性乙型肝炎肝纤维化是一种有效的抗肝纤维化治疗方案。　　目的:通过研究扶正化瘀胶囊/片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效及随访，进一步探讨其抑制肝纤维化进展的相关机制，为临床用药作指导，同时也为慢性乙型肝炎肝纤维化的临床治疗提供更多可靠的指导依据。　　方法:选择2016年11月至2018年2月在西南医科大学附属医院门诊及病房治疗，符合纳入标准同时签署知情同意书及相关保密协议的慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）肝纤维化患者80例随机分为联合用药组与单药组。联合用药组40例，采用扶正化瘀胶囊/片联合恩替卡韦分散片治疗，疗程48周;单药组40例，采用恩替卡韦分散片单药治疗，疗程48周;观察联合用药组与单药组患者治疗前后乏力、纳差、腹胀、胁痛等临床症状改善情况;观察联合用药组与单药组患者治疗前后乙型病毒性肝炎病毒学载量（hepatitis B Virus-DNA，HBV-DNA），生化指标:丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspertate am inotransferase，AST)，腹部B超门静脉宽度，采用瞬时弹性成像技术(transient ultrasound elastography,Fibroscan)检测的肝脏硬度值(liver stiffness measurement,LSM)，肝纤维化血清学标志物:透明质酸(hyaluronic acid,HA)、层黏连蛋白（laminin，LN）、Ⅲ型前胶原肽(procollagen typeⅢ，PⅢP)、Ⅳ型胶原（collagen typeⅣ，C-Ⅳ），以及转化生长因子β1(transformation growth factor-β1，TGF-β1)、血小板衍化生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、基质金属蛋白酶抑制剂1(tissue inhibitor of metallo proteinase-1，TIMP-1)、基质金属蛋白酶2(matrix metallo proleinases-2，MMP2)的变化情况。同时记录治疗过程中联合用药组患者和单药组患者的不良反应发生情况。通过比较两组患者的临床疗效及安全性，系统评价扶正化瘀胶囊/片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效及安全性。　　结果:(1)临床症状、体征改善比较:经治疗后，联合用药组与单药组患者的乏力、纳差、腹胀、胁痛等症状、体征积分均较治疗前获得明显改善，具有统计学差异性(P＜0.001);组间比较，两组患者治疗后在临床症状、体征状积分比较，不具有统计学差异性(P＞0.05)。(2)病毒学应答比较:经治疗后，联合用药组与单药组患者的HBV-DNA复制水平较治疗前均明显下降，具有统计学差异性(P＜0.001);组间比较，两组患者治疗后的HBV-DNA复制水平及HBV-DNA下降幅度不具有统计学差异性（4.35±0.40vs4.45±0.49，p=0.754）。(3)生化应答比较:经治疗后，联合用药组与单药组患者的ALT、AST较治疗前均明显下降，具有统计学差异性（P＜0.001）;组间比较，联合用药组患者治疗后的ALT、AST值及ALT、AST下降幅度较单药组更明显，具统计学差异性(P＜0.001)。(4)腹部B超门静脉宽度比较:经治疗后，联合用药组患者腹部B超门静脉宽改变较治疗前明显改善，具有统计学差异性(P＜0.001);单药组患者在治疗前后腹部B超门静脉宽度改善不明显，不具有统计学差异性(p＞0.05)。组间比较，联合用药组患者治疗后腹部B超门静脉宽度值及腹部B超门静脉宽度下降幅度较单药组改善更明显，具有统计学差异性（5.40±0.55mm vs1.45±0.29mm，P＜0.001）。(5)FibroScan肝脏硬度值比较:经治疗后，联合用药组患者FibroScan肝脏硬度值较治疗前下降明显，具有统计学差异性(P＜0.001);单药组治疗前后FibroScan肝脏硬度值下降不明显，不具有统计学差异性(p＞0.05);组间比较，联合用药组患者治疗后FibroScan肝脏硬度值及FibroScan肝脏硬度值下降幅度较单药组更明显，具有统计学差异性（10.47±0.70Kpa vs1.64±0.90Kpa，P＜0.001）。(6)肝纤维化血清学指标(HA、LN、PⅢP、C-Ⅳ)比较:经治疗后，联合用药组与单药组患者的肝纤化血清学指标(HA、LN、PⅢP、C-Ⅳ)较治疗前均明显下降，具有统计学差异性(p＜0.05);组间比较，联合用药组患者治疗后的肝纤化血清学指标值及肝纤化血清学指标下降幅度值较单药组更明显，具统计学差异性(p＜0.05)。(7)肝纤维化相关细胞因子比较:经治疗后，联合用药组与单药组患者的血清PDGF、TGF-β1、TIMP-1较治疗前均明显下降，具有统计学差异性(p＜0.05）;组间比较，联合用药组患者治疗后的血清PDGF、TGF-β1、TIMP-1值及PDGF、TGF-β1、TIMP-1下降幅度值较单药组明显，具有统计学差异性(p＜0.05);经治疗后，联合用药组患者血清中MMP2较治疗前明显下降，具有统计学差异性(p＜0.05），单药组患者血清中MMP2未见明显下降，不具有统计学差异性(p=0.664＞0.05);组间比较，联合用药组患者治疗后MMP2值及MMP2下降幅度值较单药组更明显，具统计学差异性(p＜0.001）。(8)不良反应比较:联合用药组患者治疗过程中出现1例头疼，1例眩晕，1例恶心;单药组患者治疗过程中出现1例头疼，1例眩晕，2例恶心，两组患者在治疗过程中不良反应发生率比较不具有统计学差异性(P=0.692＞0.05)。　　结论:1.扶正化瘀胶囊/片联合恩替卡韦能够达到有效抗病毒、抗炎治疗的同时，在一定程度上逆转肝纤维化的进展，延缓疾病，改善临床症状，疗效可靠，安全性高，可以广泛运用于临床，值得临床推广。　　2.联合治疗方案抗肝纤维化可能作用的机制:1）通过下调PDGF、TGF-β1，抑制细胞外基质的生成;2）通过下调TIMP-1的表达以达到促进细胞外基质(extracellular matrix ECM)降解，达到抑制肝纤维化的作用。

目录

摘要

前言

材料与方法

1．研究对象

2．病例选择

3．试验分组

4．试验方法

5．观察指标

6．统计方法

结果

1．联合用药组与单药组基线情况比较

2．临床症状、体征积分改善比较

3．病毒学应答比较

4．生化应答比较

5．腹部B超门静脉宽度比较

7．肝纤维化血清学指标比较

8．肝纤维化相关细胞因子

9．不良反应比较

讨论

不足与展望

结论

参考文献

附表

致谢

肝纤维化的中医药治疗机制的研究进展 综述

声明

个人信息及研究生期间获得的科研成果