双靶向阿尔茨海默病治疗药的分子设计及合成研究

摘要

阿尔茨海默病(AD)是一种不可逆的神经退行性疾病,其病理特征主要体现在三个方面:在大脑皮层和海马出现由β-淀粉样蛋白聚集形成的老年斑;Tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结;神经元细胞功能退化及缺失。尽管阿尔茨海默病成因的复杂性决定了治疗该病的高难度,同时亦提醒AD药物开发需走多靶点协同之路。
　　 本文借鉴多靶点药物的设计思路,主攻阿尔茨海默病致病环节中的两个关键性靶点——乙酰胆碱酯酶(AChE)与Aβ,期望设计的新药既能缓解阿尔茨海默病患者记忆力减退的症状,又能控制病程发展速度。考虑到FDA正式批准的药物大部分是乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI),故将AChE作为主靶点、Aβ设为次靶点。
　　 基于对AChEI及Aβ阻聚剂的药效团解析,作者先设计出符合药效团模型的98种双靶点新化学实体;运用分子对接的方法进行虚拟筛选,得出15种预测活性较好的化合物。再结合化合物自身的理化性质、合成难易、脑靶向性等因素分析其成药性,最终确定化合物38和39为目标化合物。合成了目标化合物38、39,并用1H NMR、MS等方法表征。
　　 对化合物38、39进行了体外活性测试:化合物38、39对AChE的IC50值分别为215 nM、297 nM;化合物38在大于10-6 M时对Aβ1-40、Aβ1-42的抑制率均达50％以上,与硫磺素T相当,但化合物39对Aβ1-40、Aβ1-42抑制作用较弱。比较目标化合物的计算与生物活性试验数据,两者基本吻合。提示基于药效团的双靶点AD药物设计及虚拟筛选,其方法可信易行;筛选所得对AChE与Aβ均有较高活性的化合物38和39,有望成为新型的双靶向AD治疗药物。

目录

文摘

英文文摘

论文说明:图表目录

致谢

第一章 绪论

1.1 问题的提出

1.2 课题来源

1.3 国内外研究现状

1.3.1 AD研究现状

1.3.2 双靶点药物研究现状

1.3.3 天然药物与AD治疗

1.4 课题研究内容

1.5 本章小结

第二章 分子设计及虚拟筛选

2.1 化合物的分子设计

2.1.1 靶点分析

2.1.2 药效团选择

2.1.3 药效团整合

2:1.4 类药性分析

2.1.5 候选药物初步设计结果

2.2 化合物与AChE的分子对接计算

2.2.1 AChE蛋白的获得

2.2.2 配体小分子的准备

2.2.3 分子对接方法的验证

2.2.4 分子对接流程及参数设置

2.2.5 结果与讨论

2.3 化合物与Aβ的分子对接计算

2.3.1 Aβ蛋白的获得

2.3.2 配体小分子的准备

2.3.3 分子对接流程及参数设置

2.3.4 结果与讨论

2.4 本章小结

第三章 典型化合物的合成与表征

3.1 合成路线设计

3.2 化合物38的合成与表征

3.2.1 化合物38的合成

3.2.2 化合物38的结构表征

3.3 化合物39的合成与表征

3.3.1 化合物39的合成

3.3.2 化合物39的结构表征

3.4 本章小结

第四章 体外活性测试

4.1 AChE抑制活性测试

4.1.1 AChE抑制活性测试方法

4.1.2 AChE抑制活性测试结果与讨论

4.2 Aβ1-40阻聚活性测试

4.2.1 Aβ1-40阻聚活性测试方法

4.2.2 Aβ1-40阻聚活性测试结果与讨论

4.3 Aβ1-42阻聚活性测试

4.3.1 Aβ1-42阻聚活性测试方法

4.3.2 Aβ1-42阻聚活性测试结果与讨论

4.4 本章小结

第五章 结论

参考文献

攻读硕士学位期间发表的论文