Fabry病GLA基因变异与临床表现的相关研究

摘要

目的：通过对Fabry病患者的GLA基因突变类型及临床表现的分析，探讨Fabry病基因型与临床表型之间的关系。　　方法：收集一个已确诊Fabry病的患者及其家庭成员的临床资料，包括一般资料、血生化指标、心电图、心脏超声、头颅核磁等资料，并在知情同意的情况下收集研究对象的清晨空腹肘静脉血样置于-20℃冰箱。用干血片法测定肝素抗凝血浆α-半乳糖苷酶A活性，利用聚合酶链反应扩增GLA基因并对其进行纯化测序。另外选取13名居住于同一地区的健康志愿者作为对照组人群，对他们的GLA基因突变型及临床表型进行分析。　　结果：在该Fabry病家系中共有19名成员，8人存在相关临床症状，包括3名男性和5名女性，平均年龄(36.38±19.41)岁。其中男性患者症状较重，半合子男性具有Fabry病的典型临床表现如血管角质瘤、肢端疼痛以及心、脑、肾等损害，而女性患者症状相对较轻，女性杂合子仅表现为肢端疼痛等症状。在13名健康对照者中，男5例,女8例，平均年龄(46.85±18.52)岁。对Fabry病患者α-半乳糖苷酶A活性研究发现，8例Fabry病患者α-半乳糖苷酶A活性下降，平均值为(96.96±81.15)10-15 mol/day/spot，健康对照者α-半乳糖苷酶A活性的平均值为(188.31±42.23)10-15mol/day/spot，两组之间存在统计学差异(P<0.05)。其中男性患者的α-半乳糖苷酶A活性(8.66±2.15)10-15mol/day/spot为健康对照者的4.6％,差异有统计学意义(P<0.05)；女性患者的α-半乳糖苷酶A活性(149.93±46.56)10-15 mol/day/spot则为健康对照者的79.62%，与健康对照组相比有所下降，差异无统计学意义(P>0.05)，但与男性半合子患者相比差异有统计学意义(P<0.05)。在对GLA基因1~7号外显子及其邻近区域测序分析中发现该Fabry病家系先证者的GLA基因5号外显子内发生碱基缺失，其突变类型为g.10208-10209delAA。在家系成员中共检出7例GLA突变基因携带者，其中男性半合子2例，女性杂合子5例，突变类型均与先证者相同。在对照组人群中也发现了GLA基因突变，为1号外显子1390位点的错义突变(1390A>G)，但患者无相应临床症状。　　结论：α-半乳糖苷酶A活性测定在Fabry病诊断中存在局限性，男性半合子患者酶活性下降更为明显。Fabry基因型和临床表型之间存在一定的变异性，即使相同基因型的Fabry病患者其临床表现也有所不同，同时GLA基因突变中可能存在不致病的情况。

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英文缩略词

前言

材料与方法

1.材料

2.方法

3.质量控制

4.诊断标准

5.统计学处理

技术路线图

结果

1．研究对间一般资料的比较

2．两组间酶活性的比较

3．两组间心肾超声指标的比较

4．两组间临床症状与基因型情况

5．研究对象GLA基因测序图

讨论

1.Fabry病患者中α-半乳糖苷A活性下降程度存在性别差异，男性半合子患者酶活性明显下降。

2. 即使相同基因型的Fabry病患者其临床表现也有所不同，GLA基因突变中可能存在不致病的情况。

结论

参考文献

文献综述:Fabry病研究进展

致谢

作者简历

石河子大学硕士研究生学位论文导师评阅表